TGF-βとMMP-12の動態解析による肺気腫の形成機序解明と増殖因子による再生

TGF-β、MMP-12动态分析及生长因子再生阐明肺气肿形成机制

• 批准号: 16790453
• 负责人: 高橋 左枝子
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16790453/
• 关键词: HGF; エラスターゼ誘導肺気腫マウス; MMP-12; TGF-β; Statin; Elastase誘導肺気腫

エラスターゼ誘導肺気腫マウスにおける肺胞洗浄液中のTGF-β蛋白量と肺組織中のMMP-12mRNA発現量の測定にて、同マウスでは経時的にTGF-βが低下しMMP-12は増加することがわかった。TGF-βとMMP-12の発現相反性は既に複数で報告されている。エラスターゼ誘導肺気腫マウスに対するHGFを投与にて、投与条件により肺気腫の改善も増悪も認めた。改善は急性期の炎症を過ぎた時期、エラスターゼの気管内投与後3週間後にHGFを皮下注射にて連日投与した場合であった。肺気腫病変の改善は定圧伸展して固定した摘出肺の肺胞径を解析ソフトを用いて測定した。改善の機序は血管内皮細胞と肺胞上皮細胞の増殖促進であることがPCNAによる免疫染色で確認された。すなわちHGF投与群ではPBS投与群に比較しPCNA陽性細胞の比率が高かった。一方で肺気腫病変が悪化したのはエラスターゼ投与直後の急性期にHGFを気管内投与または皮下注射による投与をした場合であった。その機序は抗線維化薬の可能性が謳われているように、TGF-bの低下であることが肺胞洗浄液を用いてELISAで行った蛋白量の測定、肺組織を用いてPCRで行ったmRNA発現量の測定で確認された。すなわちHGF投与群では蛋白量・mRNA発現量ともPBS投与群に比較して低値であった。HGFによりTGF-bが低下し炎症による細胞外マトリックスの増加が抑制されることが肺気腫悪化の原因であると思われた。今回の実験では慢性期にHGFを気管内投与すると肺気腫が改善するかどうかを調べておらず、喫煙によるひと肺気腫とエラスターゼ誘導肺気腫では肺気腫形成過程が異なる点もあるが、肺気腫患者において、禁煙後つまり急性炎症が治まったときにHGFを投与すると肺気腫病変が改善する可能性が示された。

In addition, TGF-β protein levels in lung lavage fluid and MMP-12mRNA levels in lung tissue were measured during induction of pulmonary edema. The opposite findings of TGF-β and MMP-12 have been reported in the plural. HGF can be used to induce lung cancer. 3 weeks after the injection of HGF, the acute phase of inflammation was improved. The lung diameter of the lung was determined by the method of quantitative analysis. The mechanism of improvement was confirmed by immunostaining for PCNA and proliferation of vascular endothelial cells and pulmonary epithelial cells. The percentage of PCNA positive cells in HGF group was higher than that in PBS group. In the acute phase, HGF was administered subcutaneously. The mechanism was confirmed by the determination of protein content in lung lavage fluid by ELISA and the determination of mRNA expression in lung tissue by PCR. HGF protein expression, mRNA expression and PBS protein expression were lower than those of HGF group. HGF-b is reduced, inflammation is increased, and lung cancer is inhibited. In the chronic phase, HGF was administered intraductally to improve pulmonary edema, and the possibility of HGF administration to improve pulmonary edema was demonstrated in patients with pulmonary edema.