高血糖、AGEによる血管平滑筋細胞の石灰化及びビスホスフォネートによる予防の検討

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糖尿病患者において血管石灰化は生命予後を著しく低下させるだけでなく、QOLも損なう。しかし、その機序は解明されておらず、治療法もないのが現状である。本研究の目的は糖尿病における血管石灰化の機序の解明と治療法の確立である。糖尿病において高血糖が持続すると蛋白質が糖化され、変性していく。その糖化終末物はAGE (advanced glycation end products)といわれ、糖尿病の血管障害の促進因子である。一方、ビスフォースフォネートであるエチドロネートは骨粗鬆薬であるが異所性石灰化の治療でも用いられる。我々はAGE、エチドロネートに着目して本研究を行い、以下の実験結果を得た。1.AGEは血管平滑筋細胞の増殖を誘導した。2.AGEは血管平滑筋細胞のALP activity、オステオカルシン分泌を増強した。3.AGEは血管平滑筋細胞でのRunx 2のmRNA発現を誘導した。4.von kossa染色にてAGEが血管平滑筋細胞の石灰化を促進することが証明された。5.AGEはP38、JNKを介してALP activity、オステオカルシン分泌を増強した。6.エチドロネートは血管平滑筋細胞の増殖には影響を与えなかった。7.エチドロネートは前投与することによってAGEによるRunx2の誘導、ALP activity、オステオカルシン分泌の増強を予防した。以上のことから、AGEが血管平滑筋細胞を骨芽細胞様細胞に形質転換させることによって石灰化を誘導することが証明された。つまり、糖尿病患者ではAGEが血管石灰化の増悪因子となり得ることが判明した。ビスフォスフォネートであるエチドロネートがその予防薬になりうる可能性が示唆された。