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RAS阻害剤の耐性化機序の解明及びsiRNAを用いた新規RAS阻害剤の開発

阐明RAS抑制剂的耐药机制并利用siRNA开发新型RAS抑制剂

基本信息

批准号：
16790546
负责人：
中嶋晃弘
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Tokyo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16790546/
关键词：
Ras 薬剤耐性アポトーシス SCH66336 分子標的 Sorafenib RAS

项目摘要

RASは低分子量G蛋白の一種であり、細胞表面レセプターチロシンキナーゼ、3量体Gタンパク質共役型レセプター、あるいはCMLにおけるBCR-ABL融合蛋白のような細胞内チロシンキナーゼからの細胞増殖シグナルを下流に存在するRaf、PI3-キナーゼ、Ral GDS等の蛋白質に伝達する仲介役を果たしており、細胞増殖、細胞分化、細胞骨格制御、アポトーシス誘導などの遺伝子発現を制御している。慢性骨髄単球性白血病(CMML)の65%、骨髄異形成症候群(MDS)の10〜30%,急性白血病(AMLおよびALL)の約25%でras遺伝子(主にN-ras)の変異によるRasの活性化が認められるとの報告があり、Rasの活性化は腫瘍細胞の生存にとって重要な過程で、RAS阻害剤は点突然変異などにより恒常的に活性化されたRas自身、あるいはRasの上流の異常により増加したシグナルも阻害することによる抗腫瘍効果を期待され、開発された薬剤である。このようにRAS阻害剤は血液腫瘍に対しても有効であると考えられる。本研究ではK562低濃度のSCH66336と長期間培養することによって、BCR-ABLからのシグナルを核に伝えるRASを介さない経路の細胞内情報伝達分子を網羅的にプロテインチップによって解析を行った。SCH66336 10μM耐性K562細胞株ではp42/p44 MAPキナーゼ活性化亢進、HSP70の過剰発現が確認された。さらに新規Ras-Rafキナーゼ阻害剤、sorafenibのK562細胞株に対する抗腫瘍効果を検討した。Sorafenibは用量依存性に抗アポトーシス分子であるMCL-1の発現を抑制しK562細胞に対して抗腫瘍効果を発揮することが確認された。

RAS low molecular weight G protein is a kind of protein, such as Raf, PI3-G, Ral GDS, etc., which is involved in cell proliferation, cell differentiation, cytoskeleton control, cell proliferation, cell differentiation, cell proliferation, cell differentiation, cell culture, cell proliferation, cell differentiation, cell culture, cell culture, cell culture. The development of the virus is controlled by the virus. 65% of patients with chronic myelogenous leukemia (CMML), 10 ~ 30% of patients with osteoblastic differentiation syndrome (MDS), acute leukemia About 25% of AML and ALL cells are activated by ras gene (N-ras), which is an important process for the survival of tumor cells. RAS inhibitors are suddenly changed, and Ras itself is constantly activated. In addition, the abnormal flow of Ras increases the resistance of the tumor and increases the development of the tumor. This is the first time I've ever seen a person In this study, we analyzed the intracellular signaling pathway of K562 in SCH66336 and long-term culture. SCH66336 10μM tolerant K562 cell line was confirmed to have hyperactivity of p42/p44 MAP and hyperactivity of HSP70. The anti-tumor effect of Ras-Raf and sorafenib on K562 cell line was investigated. Sorafenib dose dependently inhibits MCL-1 production in K562 cells and confirms its ability to produce anti-tumor effects.