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急性リンパ性白血病における糖質コルチコイド感受性と細胞内グルタチオン酸濃度の関係

急性淋巴细胞白血病糖皮质激素敏感性与细胞内谷胱甘肽浓度的关系

基本信息

批准号：
16790583
负责人：
後藤裕明
金额：
$ 0.9万
依托单位：
Yokohama City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

GSH合成酵素の選択的阻害剤buthionine sulfoximine(BSO)によるGSH抑制が急性リンパ性白血病(ALL)細胞の生存や薬剤感受性に与える影響を検討した。小児患者から樹立した3種類のALL細胞株YCUB-2、YCUB-4、YCUB-5を用いて以下の結果を得た。(1)BSOは全ての細胞において細胞内GSH濃度を、ほぼ同様に低下させた。(2)100〜500μMのBSOへの4日間の暴露はYCUB-2、YCUB-4の生存をほぼ完全に抑制したが、YCUB-5の生存には影響を与えなかった。(3)YCUB-2、YCUB-4へのBSOの毒性は低酸素濃度下(5%)では減少した。(4)3種類の細胞における内因性酸化ストレスの程度を2',7'-dichlorofluorescein diacetae、hydroethidine、2-[6-(4'-hydroxy)phenoxy-3H-xanthen-3-on-9-yl] benzoic acid (HPF)を用いて測定したところ、前2者で測定される酸化ストレスレベルにおいては差を認めなかったが、HPFによって測定される酸化ストレス(より活性の高い活性酸素種を検出していると考えられる)はYCUB-5において他の2種より低かった。(5)BSO500μM(48時間)はHPFにより検出されるYCUB-2、YCUB-4の酸化ストレスを増強したが、YCUB-5の酸化ストレスは増強しなかった。(6)過酸化水素を用いた外因的な酸化ストレスによるミトコンドリア膜障害はYCUB-2やYCUB-4でより強く認められる傾向があった。(7)BSOによるGSH抑制はALL細胞のcyclophosphamide、L-asparaginase、daunorubicinへの感受性を増強させるが、prednisolone(PSL)抵抗性ALL細胞のPSL感受性は回復し得なかった。以上から一部のALLの治療においてGSHは標的分子となりうるが、GSHに生存を依存しない細胞では内因性酸化ストレスのレベルが低く、外的酸化ストレスに影響を受けづらい性格を持つことが示された。以上の内容の一部を第43回神奈川小児腫瘍研究会に発表し、奨励賞を受賞した。現在論文作成中である。

To investigate the effects of buthionine sulfoximine(BSO), a selective inhibitor of GSH synthase, on the sensitivity of acute leukemia (ALL) cells to survival factors. Three cell lines YCUB-2, YCUB-4 and YCUB-5 were established from small children. (1) The concentration of GSH in the whole cell was decreased by BSO. (2) The survival of YCUB-2 and YCUB-4 was completely inhibited by exposure to 100 ~ 500μM of BSO 4 during the day, and the survival of YCUB-5 was affected by exposure to BSO 4 during the day. (3) The toxicity of BSO of YCUB-2 and YCUB-4 decreased at low acid concentration (5%). (4)3 2',7'-dichlorofluorescein diacetae, hydroxidine, 2-[6-(4-methyl-ethyl)-ethyl]-2-[6-(4-methyl-ethyl)-2-(4-methyl-ethyl)-2-(4-(4'-hydroxy)phenoxy-3H-xanthen-3-on-9-yl] benzoic acid (HPF) was determined by the first two methods. HPF is used to determine the acidity of the active acid species. (5)BSO500μM(48 hours) was found to increase the acidity of YCUB-2, YCUB-4 and YCUB-5. (6)YCUB-2 and YCUB-4 have a strong tendency to react to the effects of excessive acidification. (7) GSH inhibition of BSO increased the sensitivity of cyclophosphamide, L-aspartate and daunorubicin in ALL cells, and prednisolone(PSL) sensitivity of PSL resistant ALL cells recovered. All of the above are treated with GSH as a target molecule, and GSH as a survival factor. Cells are affected by endogenous acidification and low and external acidification. The 43rd Kanagawa Children's Disease Research Association presented a report on the above and received a reward. Now the paper is made in.