発癌過程におけるp16^<INK4a>遺伝子プロモーターのメチル化機構の解明

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正常細胞が分裂寿命に達した場合や、Ras遺伝子のような癌遺伝子が活性化され細胞が癌化の危険にさらされた場合に発現が誘導される16^<INK4a>は、癌全体の約20%でプロモーターのメチル化により失活しエピジェネティックな発現抑制がおこっている。そこで、p16^<INK4a>のプロモーターメチル化のメカニズムを明らかにするために、ヒト正常線維芽細胞に各種発癌ストレス(DNAダメージ、癌遺伝子の過剰発現、酸化的ストレスなど)を加え、p16^<INK4a>の発現制御の解析を行った。またp16^<INK4a>の発現が抑制されている癌細胞にアデノウイルスを用いてp16^<INK4a>の過剰発現を行ったところ、細胞老化様の増殖停止をおこし、昨年我々が報告した細胞分裂の阻害も起こっていることを発見した。また、脱メチル化剤をヒト正常線維芽細胞や各種癌細胞に作用させることにより、維持持型メチル化酵素Dnmt1(DNA methyltransferase 1)の発現が抑制され、p16<INK4a>の発現が誘導される分子メカニズムに着目し、現在新しい知見を検討中である。