クロマチン構造変換を介した心筋変性発症機序の解明 〜心臓のエピジェネティクス〜

通过染色质结构转变阐明心肌变性的发病机制 ~ 心脏表观遗传学 ~

• 批准号: 05J00700
• 负责人: 朝野 仁裕
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: National Cardiovascular Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05J00700/
• 关键词: 心臓; 心不全; 心筋症; エピジェネティクス; ヘテロクロマチン

慢性心不全の分子病態機序解明は循環器疾患における最重要課題の一つである。過去2年間の研究において示してきた心不全・心筋症においてエピジェネティクスがかかわる重要性をさらに深めるため、循環器疾患の中で最も一般的かつ重症度の高い疾患である重症慢性心不全の病態形成に関わるメカニズムを解明することを目標として研究を行った。心不全の胎児性遺伝子発現の再活性化が生じる理由およびその慢性期維持制御に果たす役割は未解明であり、「遺伝子発現の急性期応答と慢性期応答の発現制御機構は異なる」という仮説の下に,慢性心不全における細胞核クロマチンリモデリングが担う発現制御メカニズムの意義を検討した。マウス心筋細胞の転写活性化を核クロマチン構造の形態学的、及びGeneChip法により解析した。慢性心不全において転写活性の増大が示唆された。更に心不全動物モデル及びヒト心筋生検組織からの組織サンプルでは、病態下の細胞核ヘテロクロマチン構造の形態変化を認めた。次に心臓組織への再現性の良いクロマチン免疫沈降法(In Vivo ChIP法)を独自に開発し、マウス慢性心不全モデルを用いて病態形成に伴うエピジェネティック修飾変化を検討した。急性期・慢性期応答の間で胎児性遺伝子領域のヒストン翻訳後修飾変化を認めた。さらにこれらのクロマチン変化がヒト慢性心不全においても認められるか核内構造変化について、組織学的検討を行い、胎児性遺伝子発現、転写因子発現の動態とともに比較検討を行った。今回、難治性心不全の進展を惹起する遺伝子発現維持機構を考える上で、"細胞核内メモリー"という新しい病態概念を当てはめて検討したところ、慢性期病態モデルの分子メカニズムにエピジェネティックな遺伝子発現制御機構が果たす役割が大きいことが示唆された。(現在論文投稿中である。)本研究結果はその有用性が認められ第72回日本循環器病学会Young Investigator Awardに選出された。

The molecular mechanism of chronic heart failure is the most important issue in the study of circulatory disorders. The research conducted in the past 2 years has shown the importance of heart failure and heart muscle disease, and the most common among circulatory disorders is the high severity of heart failure. The reasons for the reactivation of fetal gene expression in heart failure and the effects of chronic maintenance control are still unclear."The mechanism of reactivation of fetal gene expression in acute phase and chronic phase is different." Analysis of the structure and morphology of the nucleus by GeneChip method Chronic heart failure increases the activity of heart failure. In addition, morphological changes in the structure of the nucleus under pathological conditions are recognized in the tissues of the heart and tendons of incomplete animals. In Vivo ChIP method, the reproducibility of heart tissue was investigated independently, and the development of chronic heart failure was investigated by pathological formation and modification. Acute and chronic stages of pregnancy and childbirth, the development of fetal genetic disorders In addition, the development of chronic cardiac insufficiency, nuclear structural changes, histological studies, fetal gene development, and dynamic comparative studies of gene development were conducted. In this paper, the progress of refractory heart failure has caused the development of gene expression and maintenance mechanism. The concept of "nuclear disorder" is new. The molecular mechanism of chronic pathological disorder is discussed. The mechanism of gene expression and maintenance mechanism is discussed. (Currently in the process of submitting papers.) The results of this study are considered useful and have been selected for the 72nd Young Investigator Award of the Japanese Society of Circulatory Diseases.

项目成果

Benidipine, a long-acting calcium channel blocker, inhibits cardiac remodeling in pressure-overloaded mice

• DOI: 10.1016/j.cardiores.2004.11.006
• 发表时间: 2005-03-01
• 期刊: CARDIOVASCULAR RESEARCH
• 影响因子: 10.8
• 作者: Liao, YL;Asakura, M;Kitakaze, M
• 通讯作者: Kitakaze, M

Glycosaminoglycan modification of neuropilin-1 modulates VEGFR2 signaling

• DOI: 10.1038/sj.emboj.7601188
• 发表时间: 2006-07-12
• 期刊: EMBO JOURNAL
• 影响因子: 11.4
• 作者: Shintani, Yasunori;Takashima, Seiji;Hori, Masatsugu
• 通讯作者: Hori, Masatsugu

Altered Epigenetic Memory with Chromatin Disruption in the End-Stage Failing Heart

终末期衰竭心脏中染色质破坏改变表观遗传记忆

• 发表时间: 2008
• 作者: Tsukamoto O;Minamino T;Okada K;Shintani Y;Takashima S;Kato H;Liao Y;Okazaki H;Asai M;Hirata A;Fujita M;Asano Y;Yamazaki S;Asanuma H;Hori M;Kitakaze M.;Liao Y;Liao Y;朝野仁裕
• 通讯作者: 朝野仁裕

METHOD FOR DIAGNOSING ARRHYTHMOGENIC RIGHT VENTRICULAR DYSPLASIA

心律失常性右心室发育不良的诊断方法

• 发表时间: 2004

The Antagonism of Aldosterone Receptor Prevents the Development of Hypertensive Heart Failure Induced by Chronic Inhibition of Nitric Oxide Synthesis in Rats

• DOI: 10.1007/s10557-006-8130-0
• 发表时间: 2006-05
• 期刊: Cardiovascular Drugs and Therapy
• 影响因子: 3.4
• 作者: O. Tsukamoto;T. Minamino;S. Sanada;K. Okada;A. Hirata;M. Fujita;Y. Shintani;Liao Yulin;Y. Asano;S. Takashima;S. Yamasaki;H. Tomoike;M. Hori;M. Kitakaze