HIV-1プロテアーゼにおける阻害剤耐性機構の解明および新規阻害剤の創製

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平成19年度において、私はHIV-1プロテアーゼのM36I変異が阻害薬耐性に関与する機構ついて詳細な解析を行った。M36Iは、HIV-1プロテアーゼの薬物結合部位active siteの外側(non-active site)で生じる変異であるが、プロテアーゼ阻害薬、特にネルフィナビル(NFV)に対する耐性に関与する耐性変異として知られている。私は、M36I変異の影響を解明するため、分子動力学法を適用し、コンピューター上でM36I変異プロテアーゼ・NFV複合体の構造を予測した。M36Iプロテアーゼ・NFV複合体とWild typeプロテアーゼ・NFV複合体の構造を比較することにより、M36I変異のNFVの結合への影響を解析した。解析の結果、M36I変異は、HIV-1プロテアーゼの構造に顕著な変化は与えないものの、NFVとプロテアーゼ間で重要な相互作用のひとつである、D30-NFV間相互作用に影響を与えることが分かった。さらに私は、NFV耐性変異であるD30N変異とN88S変異の出現率が、M36I変異の存在によって変化するかについても調査した。結果、M36I存在下で、D30N変異は出現に不利に、逆にN88S変異は出現が有利になることが示唆された。これらの変化は、上記したD30/N30-NFV間相互作用の変化に起因するものであった。さらに、昨年度に研究を進めた多剤耐性変異L90Mプロテアーゼに対し効果を持つ阻害薬の設計に基づき、有機実験において設計した阻害薬の合成を行った。