HIV-1プロテアーゼによる基質認識機構の解明

点击翻译按钮获取中文摘要

HIV-1プロテアーゼは、感染細胞内で、HIV-1の前駆体蛋白質中の10箇所程度の切断箇所を"順序よく"切断していく。この順序だった切断はHIV-1の増殖に必須であるものの、その制御機構はいまだにはっきりと理解されていない。この制御機構を理解することで、HIV-1の増殖機構の理解が深まり、新規の薬物の標的が発見されることも期待される。報告者は、平成22年度において、上述の制御機構に関する研究をまとめ、平成21年度において国際雑誌に投稿に至った英語論文について、論文の改訂を行った。改定後、論文は受理に至った(Ode H., Yokoyama M., Kanda T., Sato H.: Identification of Folding Preferences of Cleavage Junctions of HIV-1 Precursor Proteins for Regulation of Cleavability J. Mol. Model., 17, 391-9 (2011).)。さらに報告者は、前駆体タンパクの切断反応において切断速度を制御する因子をより深く理解するため、HIV-1プロテアーゼの切断反応サイクルのシミュレーションを観察する方法論の検討に着手した。HIV-1 HXB2株の基質結合時、基質非結合時のHIV-1プロテアーゼの構造の動的挙動について、計算機科学の手法で観察が可能かの検討を行った。計算機科学の手法のひとつである分子動力学法(MD)の結果、基質非結合時のHIV-1プロテアーゼは、10ナノ(10^<-9>)秒程度のシミュレーションにて、"ふた"となるFlap領域が広がり基質の結合部位が広がることを観察した。一方で、基質結合時のHIV-1プロテアーゼでは、10ナノ秒程度のシミュレーションでは、Flap領域はふたをしたまま、広がることはなかった。このことから、MDを用いれば、タンパクの動的観察を観察可能なことが示唆された。しかしながら、MDでの観察では非常におおくの時間が必要であったため、代替法の必要性が考えられた。