疾患モデル動物を用いた食事コレステロール感受性遺伝子の同定とその分子機構の解明

本研究の目的は、ExHCラットのコレステロール摂食後の血清総コレステロール濃度の著しい上昇を規定する責任遺伝子を同定することである。これまでに、責任遺伝子が存在する領域としてラット第5,14染色体上に遺伝子座(Diet-induced hypercholesterolemia=Dihc1,2)を同定した。(Asahina, et. al. 2005 Journal of lipid research)一昨年度に、各遺伝子座について、単一遺伝子座モデルであるコンジェニック系統を作製し、Dihc2が血清総コレステロール濃度に関与することを見出した。昨年度は、同遺伝子座における組換え体850匹の表現型と遺伝型を解析することにより、Dihc2領域46Mbpを遺伝子33個が存在する4.1Mbpまで限局した。同領域内に存在する遺伝子のmRNA発現量をExHC,BNラット間で比較したところ、遺伝子Xにおいてのみ、有意な発現量の差を認めた(P<0.001)。またExHC,EX.BN-Dich2ラット間においても、有意差が認められた(P<0.01)。本年度は、近交系ラット8系統について、配列解析を行い、同遺伝子においてナンセンス変異を引き起こす10塩基欠失をExHCラットにおいて同定した。以上の結果より私は、同遺伝子がExHCラットの食事コレステロール高感受性を規定する責任遺伝子の有力な候補遺伝子であると結論付けた。更に、詳細な機能解析を行い、同遺伝子が肝臓TGレベル、及びVLDLの脂質構成への関与することを示唆した。同遺伝子は、これまで脂質代謝との関連は報告されていない。そのため、これらの結果は、新規の脂質代謝経路の解明に発展する可能性を秘めている。

本研究の目的は、ExHCラットのコレステロール摂食後の血清総コレステロール濃度の著しい上昇を規定する責任遺伝子を同定することである。これまでに、責任遺伝子が存在する領域としてラット第5,14染色体上に遺伝子座(Diet-induced hypercholesterolemia=Dihc1,2)を同定した。(Asahina, et. al. 2005 Journal of lipid research)一昨年度に、各遺伝子座について、単一遺伝子座モデルであるコンジェニック系統を作製し、Dihc2が血清総コレステロール濃度に関与することを見出した。昨年度は、同遺伝子座における組換え体850匹の表現型と遺伝型を解析することにより、Dihc2領域46Mbpを遺伝子33個が存在する4.1Mbpまで限局した。同領域内に存在する遺伝子のmRNA発現量をExHC,BNラット間で比較したところ、遺伝子Xにおいてのみ、有意な発現量の差を認めた(P<0.001)。またExHC,EX.BN-Dich2ラット間においても、有意差が認められた(P<0.01)。本年度は、近交系ラット8系統について、配列解析を行い、同遺伝子においてナンセンス変異を引き起こす10塩基欠失をExHCラットにおいて同定した。以上の結果より私は、同遺伝子がExHCラットの食事コレステロール高感受性を規定する責任遺伝子の有力な候補遺伝子であると結論付けた。更に、詳細な機能解析を行い、同遺伝子が肝臓TGレベル、及びVLDLの脂質構成への関与することを示唆した。同遺伝子は、これまで脂質代謝との関連は報告されていない。そのため、これらの結果は、新規の脂質代謝経路の解明に発展する可能性を秘めている。