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点変異mtDNA導入によるmtDNA改変マウスの作製と病態発症機構の解明

通过引入点突变mtDNA创建mtDNA修饰小鼠并阐明疾病发病机制

基本信息

批准号：
05J07265
负责人：
笠原敦子
金额：
$ 1.15万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

様々な点変異mtDNAsがミトコンドリア病、糖尿病、神経変性疾患の患者、さらには老化個体から見出されている。しかし、両者の因果関係や点変異mtDNAに起因する詳細な病態発症機構の解明はほとんどなされておらず、効果的な治療法の探索などは皆無に等しい。このような現状を打開し、臨床に応用可能でかつ有効な治療法を確立するためには、モデルマウスを用いた研究戦略が最も有効である。前年度、点変異mtDNAを導入した病態モデルマウス(mito-mice^<COI>)の作製に世界に先駆けて成功している。このマウスは、ES細胞を介して呼吸鎖酵素複合体の一つである、チトクロームcオキシダーゼ(COX)のサブユニットCOI遺伝子のミスセンス変異をマウス個体内に導入することにより作製することができた。本年度はmito-mice^<COI>のより詳細な病態解析を行ったところ、このマウスは全身に100%の割合でこのミスセンス変異を有しており、様々な組織のCOX活性低下、高乳酸血症を呈していた。しかし、それ以外の重篤な臨床症状は呈していない。そこで、mito-mice^<COI>の様々な組織のATP量を測定したところ、野生型とほとんど同程度のレベルであった。つまり、COX活性低下によるエネルギー不足を補うために、解糖が亢進し、ATP量を正常レベルに維持していることがわかった。また、この解糖の亢進により、高乳酸血症を呈していると思われる。

Different mtDNAs are found in patients with diabetes, neurological disorders, and aging individuals. The cause and effect of the disease is different, the cause is different, the mechanism of the disease is explained, the effect is explored, and the treatment is not equal. The current situation of this disease is open, and the clinical application is possible. The treatment method is established. The research strategy is the most effective. In the past year, the introduction of mtDNA <COI>into the world has been successful. The enzyme complex of respiratory lock is introduced into the body by the COI gene. This year, the <COI>COX activity of mito-mice was low, and hyperlactaemia was present in all tissues. The clinical symptoms are severe and severe. The <COI>ATP content in the tissues of mito-mice was measured at the same level as wild-type mice. The activity of COX is low, and the activity of ATP is normal. The blood sugar of the patient was increased, and the blood lactate was increased.