門脈圧亢進症における、アポトーシスによる血管リモデリングと門脈免疫

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本研究の目的は、腸管と肝臓を繋ぐ門脈組織の免疫応答機構を解明するとともに、門脈圧亢進症の病態を解明することにある。本年度は、門脈圧亢進症モデル動物の血管外膜における病理的変化を解析し、薬理学的手法による門脈圧亢進症血行動態異常治療の可能性を検討した。(1)門脈圧亢進症モデル動物の血行動態異常形成メカニズムの解析 これまでに確立した門脈圧亢進症モデル胆管結紮ラット(BDL ラット)を用い、胸部大動脈、腸間膜動脈、門脈それぞれの血管壁中のマクロファージを免疫組織学的手法により観察した。結果、BDL ラットの各血管において滲出型マクロファージおよび常在型マクロファージが集簇し、これらのマクロファージが誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOs)を発現し、一酸化窒素(NO)を産生していることを明らかにした。(2)薬理学的手法による門脈圧亢進症血行動態異常治療の検討 一般に、門脈圧亢進症においては菌体成分LPSの血中濃度が上昇し、これが血行動態異常の原因となる可能性が示唆されている。これまでに、in vitroの系を用いて各血管をLPSで刺激したところ、外膜中の常在型マクロファージがiNOSを発現し、NOが産生されることを明らかにした。また、HMG-CoA還元酵素阻害薬によって、LPS処置腸間膜動脈の収縮張力減弱が回復することをこれまでに見いだした。しかし、LPS刺激した各血管壁でのiNOS mRNAおよび蛋白質発現量はHMG-CoA還元酵素阻害薬の処置により増加したことから、今後スタチン製剤の門脈圧亢進症への有効性については、さらなる検討が必要であると考えられた。以上の成績から、門脈圧亢進症の発症に、血管壁のマクロファージを介したiNOs誘導の動脈血管と静脈血管での部位差が関与する可能性が示唆された。以上の成績から、門脈圧亢進症の発症に、血管壁のマクロファージを介したiNOs誘導の動脈血管と静脈血管での部位差が関与する可能性が示唆された。