Wiskott-Aldrich症候群の分子病態の解明とType2-WASの提唱

原発性免疫不全症であるWiskott-Aldrich症候群(WAS)の原因遺伝子は主に細胞骨格系を司るWASPであり、WAS患者でWASP蛋白質発現量と臨床的予後が相関することは報告されているが、T細胞におけるWASP蛋白質分解の分子機序は不明であり、本疾患の分子病態を理解する上で重要である。本研究代表者は、前年度の研究実績報告に加えて、WIPノックアウトマウスT細胞においてWASP蛋白質が不安定で蛋白質発現量が低下していること、T細胞受容体シグナル伝達系におけるWASP蛋白質分解が蛋白分解酵素calpainおよびubiquitin-proteasome系によって制御されること、WIPノックアウトマウス及びWAS患者T細胞を用いた実験結果から、WIPはWASP蛋白質の安定化に不可欠であることを発見した。臨床的にWAS患者に認められるWASPミスセンス変異の大部分がWIP結合領域に集中している分子基盤として、このWIPによるWASP蛋白質安定化の機構がこれらのWAS患者の分子病態の理解に重要であり、機能的にも細胞骨格系の制御に重要であることを証明した。更に、患者T細胞を用いて、calpainおよびubiquitin-proteasome系阻害剤や既に臨床応用がなされているproteasome阻害剤により、WASP蛋白質発現量が上昇することを発見した。これらの成果はPNASに共筆頭者として論文が受理された。また、上記の研究成果およびWASPとWIPノックアウトマウスの表現形の類似性から、常染色体遺伝性Type2-WASとしてのWIP欠損症のスクリーニングを施行した。これまで可能性のある症例検体を国内より入手し、WIP蛋白質発現および遺伝子変異の検索を行ったが、WIP遺伝子異常は認めなかった。世界的にもまだ報告がなく、今後も検索症例数を増やし、研究を継続する。

原発性免疫不全症であるWiskott-Aldrich症候群(WAS)の原因遺伝子は主に細胞骨格系を司るWASPであり、WAS患者でWASP蛋白質発現量と臨床的予後が相関することは報告されているが、T細胞におけるWASP蛋白質分解の分子機序は不明であり、本疾患の分子病態を理解する上で重要である。本研究代表者は、前年度の研究実績報告に加えて、WIPノックアウトマウスT細胞においてWASP蛋白質が不安定で蛋白質発現量が低下していること、T細胞受容体シグナル伝達系におけるWASP蛋白質分解が蛋白分解酵素calpainおよびubiquitin-proteasome系によって制御されること、WIPノックアウトマウス及びWAS患者T細胞を用いた実験結果から、WIPはWASP蛋白質の安定化に不可欠であることを発見した。臨床的にWAS患者に認められるWASPミスセンス変異の大部分がWIP結合領域に集中している分子基盤として、このWIPによるWASP蛋白質安定化の機構がこれらのWAS患者の分子病態の理解に重要であり、機能的にも細胞骨格系の制御に重要であることを証明した。更に、患者T細胞を用いて、calpainおよびubiquitin-proteasome系阻害剤や既に臨床応用がなされているproteasome阻害剤により、WASP蛋白質発現量が上昇することを発見した。これらの成果はPNASに共筆頭者として論文が受理された。また、上記の研究成果およびWASPとWIPノックアウトマウスの表現形の類似性から、常染色体遺伝性Type2-WASとしてのWIP欠損症のスクリーニングを施行した。これまで可能性のある症例検体を国内より入手し、WIP蛋白質発現および遺伝子変異の検索を行ったが、WIP遺伝子異常は認めなかった。世界的にもまだ報告がなく、今後も検索症例数を増やし、研究を継続する。