痴呆症治療薬の創造を意図したピロロ〔2,3-b〕インドール化合物群の合成展開研究

吡咯并[2,3-b]吲哚化合物的合成与开发研究，旨在创造治疗痴呆症的药物

• 批准号: 17590086
• 负责人: 山田 文夫
• 金额: $ 2.37万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17590086/
• 关键词: 痴呆症治療薬; 光学活性pyrrolo[2,3-b]indole; 1-hydroxyindole; 1-hydroxytryptophan; 1-methoxytryptophan; 水酸化; ハロゲン化; アルコキシ化; pyrrolo[2,3-b]indole; tryptamine; 1-methoxyindole; 1-hdroxyindole; ヨウ素; morpholine

1,2,3,3a,8,8a-Hexahydropyrrolo[2,3-b]indole骨格の3a位に酸素側鎖を持つ天然物や関連したfurano[2,3-b]indole骨格を有する天然物が数多く知られている。これらの天然物は、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用等の強い生理活性を示すことから多くの研究者により合成研究が活発におこなわれている。これらの天然物合成に役立つbuilding blocksとして、また痴呆症治療薬の新しい医薬品のリード化合物になる可能性のある化合物群として、3a位にハロゲンや酸素官能基を持つ光学活性8-methoxy-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo[2,3-b]indole誘導体を想定し、その合成研究を開始した。昨年度までの研究成果に基づき、本年度は、3a位にハロゲン、酸素官能基を有する光学活性methyl 1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate誘導体の合成法を確立するために、Nb-acetyl-1-methoxy-L-tryptophan methyl ester(1)を基質として研究をおこない、以下の事実を明らかにした。1.昨年までの研究で、我々が見出した3a位への直接アルコキシ化反応を光学活性な1-methoxy体(1)に適用した。すなわち、1をMeOH中morpholine存在下、10倍モルのヨウ素と室温下反応すると(2S,3aS,8aS)-および(2S,3aR,8aR)-methyl 1-acetyl-3a-methoxy-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylatesがそれぞれ6%,48%の収率で得られた。Isopropanolの場合には、(2S,3aS,8aS)体および(2S,3aR,8aR)体がそれぞれ6%,34%の収率で得られた。2.アセトニトリル中1-methoxy体(1)をNCSおよびNBSでハロゲン化すると、3a位に塩素原子を有する光学活性な(2S,3aS,8aS)体および(2S,3aR,8aR)体がそれぞれ42%,42%の収率で、3a位に臭素原子を持つ光学活性な(2S,3aS,8aS)体および(2S,3aR,8aR)体がそれぞれ8%,81%の収率で生成した。3.得られた3a-chloro体のジアステレオマーをそれぞれ、アセトニトリル-水混合溶媒中AgCNと反応させると、対応する光学活性な3a-hydroxyy体へと高収率で誘導することができた。4.得られた光学活性なジアステレオマーの構造は、^1H-NMRスペクトルおよびX線結晶構造解析法を用い決定できた。次年度は、1-methoxytryptophanのNb上の置換基およびベンゼン環上の置換基の反応に対する効果を検討する。同時に様々な誘導体を合成し薬理試験を実施する予定である。

1,2,3,3a,8,8a-Hexahydropyrrolo[2,3-b]indole has a number of known natural substances. This natural substance has strong physiological activity such as resistance to harmful effects, and many researchers have studied it synthetically. The synthesis of natural compounds is expected to provide a new class of compounds for the treatment of dementia, and the synthesis of 8-methoxy-1,2,3,3a,8, 8a-hexahydro-drolo [2,3-b]indole inducers has begun. Last year's research results showed that the synthesis method of optically active methyl 1,2,3,3a,8, 8a-hexahydro-drolo [2,3-b]indole-2-carboxylate inducer was established. The substrate of Nb-acetyl-1-methoxy-L-tryptophan methyl ester(1) was studied. 1. In our research last year, we have found that the direct conversion of 3-A molecules into optically active 1-methoxyl molecules (1) is applicable. (2S,3aS,8aS)-(2S,3aR,8aR)-methyl 1-acetyl-3a-methoxy-1,2,3,3a,8, 8a-hexahydro [2,3-b]indole-2-carboxylates were found to be 6% and 48% respectively in the presence of morpholine in MeOH. In the case of Isopanol,(2S,3aS,8aS) and (2S,3aR,8aR) were 6% and 34% respectively. 2. The optically active (2S,3aS,8aS) and (2S, 3aR, 8aR) complexes of 1-methoxyl complex (1) with NCS and NBS and 3a-position halogen atoms were 42% and 42% respectively, and the optically active (2S,3aS,8aS) complexes of 3a-position halogen atoms were 8% and 81% respectively. 3. In this paper, we obtain the high yield of AgCN in the mixed solvent of AgCN and AgCN. 4. The structure of the obtained optical activity was determined by ^1H-NMR and X-ray crystallographic analysis. In the following year, the effects of substitution groups on Nb of 1-methoxytryptophan and anti-substitution groups on the ring of 1-methoxytryptophan were discussed. At the same time, it is possible to synthesize the same inducer and carry out the theoretical test.