ヒアルロン酸合成阻害剤を用いた抗線維化療法の開発

使用透明质酸合成抑制剂的抗纤维化疗法的开发

基本信息

批准号：
17770106
负责人：
柿崎育子
金额：
$ 2.3万
依托单位：
Hirosaki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17770106/
关键词：
ヒアルロン酸 4-メチルウンベリフェロン合成阻害線維化

项目摘要

[目的]ヒアルロン酸は、癌の増殖や転移を促進し、血栓の形成や臓器の病的な線維化の過程で過剰に蓄積し、これらの病変の悪性化を促進する。本研究では、申請者らの研究グループにより発見され、その阻害機構を明らかにされたヒアルロン酸合成阻害剤4-メチルウンベリフェロン(MU)を用いた新しい治療法の開発を目指した基礎的な研究を行う。本年度は以下の知見を得た。[結果]1.MUのヒアルロン酸合成阻害機構に基づき、より効果的なヒアルロン酸合成阻害剤の探索を行った。種々のMU誘導体(水酸基やメチル基の数や位置の異なる誘導体)についての構造と阻害効果との関係を調べた結果、特にMUの水酸基が、ヒアルロン酸合成阻害に重要であることが明らかとなった2.ヒアルロン酸合成阻害効果を示したMU誘導体は、ヒアルロン酸合成量の低下に伴い、癌細胞の接着能と浸潤能を低下させた。3.ヌードマウスの皮下や腹腔に培養膵癌細胞を移植して膵癌モデルマウスを作製した。このマウスに、MU誘導体を投与した結果、癌の増殖と肝臓への遠隔転移が抑制され、マウスの生存日数は有意に引き延ばされた。4.培養細胞や実験動物を用いてMU誘導体とMUの効果を比較した結果、はじめに発見されたMU(胆道系疾患改善薬として普及している)よりもMU誘導体の方が効果や毒性の点において特に優れているわけではなかった。従って、現時点では臨床応用にはMUが最も近いことが示された。5.MUを各種培養細胞に作用させた結果、細胞層および培地中に分泌されるヒアルロン酸量の低下とともに細胞外マトリックスの各種線維性成分の低下が観察され、MUによる線維化の抑制が示唆された。

[目的]透明质酸促进癌症的生长和转移，并在血块形成和器官的病理纤维化过程中过度积累，从而促进这些病变的恶性转化。这项研究将进行旨在使用透明质酸合成抑制剂4-甲基固体酮（MU）开发新治疗的基础研究，该抑制剂是由申请人的研究小组发现的，并揭示了其抑制作用机制。今年，我们获得了以下发现：[结果] 1。基于透明质酸合成抑制MU的机理，我们搜索了更有效的透明质酸合成抑制剂。在研究了各种MU衍生物（具有不同数量和羟基和甲基位置的衍生物）之间的结构和抑制作用之间的关系之后，据表明，MU中的羟基尤其对于抑制透明质酸的合成特别重要。表现出透明质酸合成抑制作用的MU衍生物会降低癌细胞的粘附和侵入性能力，因为透明质酸合成的量减少。 3。培养的胰腺癌细胞被移植到裸鼠的皮下和腹腔中，以产生胰腺癌模型小鼠。 MU衍生物是对小鼠的施用，该小鼠抑制了癌症和远处转移到肝脏的生长，并且小鼠的存活日显着延长。 4。使用培养的细胞和实验动物比较MU衍生物与MU的作用，MU衍生物并不比一开始发现的MU特别有效或毒性（这是改善胆道疾病的流行药物）。因此，已经证明MU目前最接近临床应用。 5。由于作用于各种培养的细胞，观察到分泌到细胞层的透明质酸量减少，并降低细胞外基质的各种纤维化成分的降低，表明MU抑制了纤维化。