新たに見い出した2型ミクログリアに特徴的な神経保護作用の分子基盤の解明と応用

我々は、「ミクログリア(MG)が示す神経保護作用では2型MGとよぶサブタイプが大きく寄与している」ことを、基礎的・応用的視点からより明確に示すべく研究を進めている。1.In vitroで見い出した抗炎症性サイトカイン(IL-4,IL-13)で活性化された2型MGのAβ(オリゴマー状)クリアランス能誘導とその効果をin vivoで評価するために、アルツハイマー病モデルマウスの一つAPP23マウスを用い、Aβ蓄積量が異なる月齢(4.5、6、9ヶ月齢)でAβクリアランス能とその記憶学習能力改善効果を比較した。その結果、Aβ繊維化が進行していない4.5月齢では有意に、また6月齢でも効果を認めた。しかし、繊維化が進んだ9月齢では効果がみられなかった。注入側でAβ蓄積量が減少したAPP23マウスの多くでは、行動に改善が見られた。IL-4/IL-13で誘導されるミクログリアでのAβクリアランスは、AD新規治療法の一つとなる可能性が示された。2.我々が開発した1型MG特異的モノクローナル抗体(9F5)を用いて以下の知見を得た。(1)胎生14日目(E14)のラット脳領域内には、9F5(+)だがIba1(-)である細胞が存在した。すなわち、9F5は「分化が低いミクログリア」と考えられる細胞にも反応することが示唆された。(2)中大脳動脈閉塞モデルにおいて、9F5(+)細胞は梗塞側で明らかに強く染色され、それは太いあるいはアメボイド状細胞であった。しかし、その量はIba1(+)細胞より少なかった。(3)ヒト・オリゴデンドログリオーマは9F5(+)であった。9F5抗原は、ミクログリアの分化が低い出生初期ばかりでなく、脳虚血などの病態時や、オリゴデンドログリオーマにも発現することがわかった。

我々は、「ミクログリア(MG)が示す神経保護作用では2型MGとよぶサブタイプが大きく寄与している」ことを、基礎的・応用的視点からより明確に示すべく研究を進めている。1.In vitroで見い出した抗炎症性サイトカイン(IL-4,IL-13)で活性化された2型MGのAβ(オリゴマー状)クリアランス能誘導とその効果をin vivoで評価するために、アルツハイマー病モデルマウスの一つAPP23マウスを用い、Aβ蓄積量が異なる月齢(4.5、6、9ヶ月齢)でAβクリアランス能とその記憶学習能力改善効果を比較した。その結果、Aβ繊維化が進行していない4.5月齢では有意に、また6月齢でも効果を認めた。しかし、繊維化が進んだ9月齢では効果がみられなかった。注入側でAβ蓄積量が減少したAPP23マウスの多くでは、行動に改善が見られた。IL-4/IL-13で誘導されるミクログリアでのAβクリアランスは、AD新規治療法の一つとなる可能性が示された。2.我々が開発した1型MG特異的モノクローナル抗体(9F5)を用いて以下の知見を得た。(1)胎生14日目(E14)のラット脳領域内には、9F5(+)だがIba1(-)である細胞が存在した。すなわち、9F5は「分化が低いミクログリア」と考えられる細胞にも反応することが示唆された。(2)中大脳動脈閉塞モデルにおいて、9F5(+)細胞は梗塞側で明らかに強く染色され、それは太いあるいはアメボイド状細胞であった。しかし、その量はIba1(+)細胞より少なかった。(3)ヒト・オリゴデンドログリオーマは9F5(+)であった。9F5抗原は、ミクログリアの分化が低い出生初期ばかりでなく、脳虚血などの病態時や、オリゴデンドログリオーマにも発現することがわかった。