新たに見い出した2型ミクログリアに特徴的な神経保護作用の分子基盤の解明と応用

2型小胶质细胞神经保护作用特征的新发现分子基础的阐明和应用

• 批准号: 17790067
• 负责人: 川原 浩一
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790067/
• 关键词: ミクログリア; サブタイプ; アルツハイマー病; 抗炎症性サイトカイン; 酸化ストレス; 特異的抗体; 脳虚血; 神経細胞

我々は、「ミクログリア(MG)が示す神経保護作用では2型MGとよぶサブタイプが大きく寄与している」ことを、基礎的・応用的視点からより明確に示すべく研究を進めている。1.In vitroで見い出した抗炎症性サイトカイン(IL-4,IL-13)で活性化された2型MGのAβ(オリゴマー状)クリアランス能誘導とその効果をin vivoで評価するために、アルツハイマー病モデルマウスの一つAPP23マウスを用い、Aβ蓄積量が異なる月齢(4.5、6、9ヶ月齢)でAβクリアランス能とその記憶学習能力改善効果を比較した。その結果、Aβ繊維化が進行していない4.5月齢では有意に、また6月齢でも効果を認めた。しかし、繊維化が進んだ9月齢では効果がみられなかった。注入側でAβ蓄積量が減少したAPP23マウスの多くでは、行動に改善が見られた。IL-4/IL-13で誘導されるミクログリアでのAβクリアランスは、AD新規治療法の一つとなる可能性が示された。2.我々が開発した1型MG特異的モノクローナル抗体(9F5)を用いて以下の知見を得た。(1)胎生14日目(E14)のラット脳領域内には、9F5(+)だがIba1(-)である細胞が存在した。すなわち、9F5は「分化が低いミクログリア」と考えられる細胞にも反応することが示唆された。(2)中大脳動脈閉塞モデルにおいて、9F5(+)細胞は梗塞側で明らかに強く染色され、それは太いあるいはアメボイド状細胞であった。しかし、その量はIba1(+)細胞より少なかった。(3)ヒト・オリゴデンドログリオーマは9F5(+)であった。9F5抗原は、ミクログリアの分化が低い出生初期ばかりでなく、脳虚血などの病態時や、オリゴデンドログリオーマにも発現することがわかった。

, I 々 は "ミ ク ロ グ リ ア (MG) が in god 経 protection で す は type 2 MG と よ ぶ サ ブ タ イ プ が big き く send し て い る" こ と を, basic 応 with the viewpoint of か ら よ り に clearly shown す べ を く research into め て い る. 1. The In vitro で see い out し た anti inflammatory サ イ ト カ イ ン (IL - 4, IL - 13) で activeness さ れ た type 2 MG の A beta (オ リ ゴ マ ー) ク リ ア ラ ン ス can induce と そ の unseen fruit を In Vivo で review 価 す る た め に, ア ル ツ ハ イ マ ー disease モ デ ル マ ウ ス の A つ APP23 マ ウ ス を い, A beta volume が different な 齢 る month (4.5, 6, 9 ヶ 齢) で A beta ク リ ア ラ ン ス can と そ の memory learning ability to improve working fruit を compare し た. そ の results, A beta 繊 d が し て い な い 4.5 months 齢 で は intentionally に, ま た June 齢 で も unseen fruit を recognize め た. The 齢で 齢で and 繊 maintenance が entered んだ in September 齢で 齢で results がみられな った った った. On the injection side, the accumulation of でAβ is が reduced by <s:1> たAPP23. Youdaoplaceholder3 られた is more くで られた, and the action is に improved が. See られた. IL - 4 / IL - 13 で induced さ れ る ミ ク ロ グ リ ア で の A beta ク リ ア ラ ン ス は, AD A new rules therapy の つ と な が る possibility in さ れ た. 2. I 々 が open 発 し た type 1 MG specific モ ノ ク ロ ー ナ ル antibodies (9 f5) を い て の know of these を た. (1) the viviparous 14 orders (E14) の ラ ッ ト 脳 field に は, 9 f5 (+) だ が Iba1 (-) で あ が る cells exist し た. す な わ ち, 9 f5 は "low differentiation が い ミ ク ロ グ リ ア" と exam え ら れ る cells に も anti 応 す る こ と が in stopping さ れ た. (2) the cuhk 脳 artery occlusion モ デ ル に お い て, 9 f5 は infarction (+) cells side で Ming ら か に strong く dyeing さ れ, そ れ は too い あ る い は ア メ ボ イ ド cell で あ っ た. The amount of った (1 +) Iba1 cells よ よ less な (った) った. (3)ヒト · ヒト リゴデ ドログリ ドログリ ヒト ヒト ヒト リゴデ リゴデ リゴデ 9F5(+)であった. 9 f5 antigen は, ミ ク ロ グ リ ア の low differentiation が い born early ば か り で な く, 脳 virtual blood な ど の pathological や, オ リ ゴ デ ン ド ロ グ リ オ ー マ に も 発 now す る こ と が わ か っ た.

项目成果

ラットI型ミクログリアを特異的に認識するモノクローナル抗体

特异性识别大鼠 I 型小胶质细胞的单克隆抗体

• 发表时间: 2005

Use of photoaffinity labeling and site-directed mutagenesis for identification of the key residue responsible for extraordinarily high affinity binding of UCN-01 in human alpha 1-acid glycoprotein.

使用光亲和标记和定点诱变来鉴定负责人 α1-酸性糖蛋白中 UCN-01 极高亲和力结合的关键残基。

• 发表时间: 2005
• 期刊: The Journal of Biological Chemistry 280(2)
• 作者: 村上康文(編);小野田文俊(一部著);Masaaki Katsuki
• 通讯作者: Masaaki Katsuki

ラットI型ミクログリアを特異的に認識するモノクローナル抗体またはその断片。

特异性识别大鼠I型小胶质细胞的单克隆抗体或其片段。

• 发表时间: 2005