糖鎖プロセシング酵素を分子標的とする創薬探索

以碳水化合物加工酶为分子靶标的药物发现

• 批准号: 17790097
• 负责人: 袴田 航
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: National Institute of Health Sciences
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790097/
• 关键词: 小胞体; 糖鎖; マンノシダーゼ; 合成; マンノトリオース

本研究は昨今問題となっている新興・再興ウイルス感染症に対する創薬シーズの探索を目的とする。新興・再興ウイルス感染症の多くは、ウイルスが生物種を超えて伝播することに起因する。従って、個々のウイルス感染症に対する薬剤だけでなく、ウイルス共通の感染機序に基づいた薬剤の開発が重要となる。そこで、殆どのウイルスの感染・増殖に必須である小胞体N-結合型糖鎖プロセシング酵素に注目し、それら酵素に対する特異的基質を設計・合成する事により「高感度・高速・簡便アッセイ法」を確立すると共に、抗ウイルス化合物の探索を行っている。本年度は、前年度に引き続いて小胞体N-結合型糖鎖プロセシングの1つであるマンノシダーゼIおよびマンノシダーゼIIの基質の合成法の確立とそれらの合成を行った。マンノシダーゼIは非還元末端から2番目のα-1,3結合を、マンノシダーゼIIはα-1,6結合を認識している。更に、ヒト由来小胞体マンノシダーゼのX線結晶構造解析が行われた事により、それらの質結合部位を3次元的かつ論理的解析することが可能となった。そこで、計算化学的手法を用いて昨年度設計したいくつかの基質分子と酵素のドッキングモデルの構築を行う事により、非還元末端側から、Manα-1,2Manα-1,2Man、Manα-1,2Manα-1,3Man、Manα-1,2Manα-1,4Man、Manα-1,2Manα-1,6Manとしたマンノトリオースを基質候補化合物とし、特異性の解析を行う事とした。これら基質となるマンノトリオースの合成は、それぞれの単糖ユニットへの修飾が容易に行えるように還元末端側から単糖ユニットをグリコシル化する合成法を採用し、アセチル基を脱離基としてマンノシル化を行う事により、主たる合成法の確立を行った。本鍵反応を用いて基質分子の合成を行った。

は yesterday this question this study と な っ て い る emerging, renewed ウ イ ル ス adapting just-in-time inventory に す seaborne る gen 薬 シ ー ズ の exploration を と す る. Emerging, renewed ウ イ ル ス adapting just-in-time inventory more than の く は, ウ イ ル ス が biological を super え て 伝 sowing す る こ と に cause す る. 従 っ て, a 々 の ウ イ ル ス adapting just-in-time inventory に す seaborne る 薬 tonic だ け で な く, ウ イ ル ス の infection common machine sequence に base づ い た 薬 tonic の open 発 が important と な る. そ こ で, perilous ど の ウ イ ル ス の infection, raised colonization に must で あ る small cell body N - type combined with sugar lock プ ロ セ シ ン グ enzyme に attention し, そ れ ら enzyme に す seaborne る specific substrate を design, synthesis す る matter に よ り "Gao Gan degree, high speed, simple ア ッ セ イ method" を establish す る と に, anti ウ イ ル ス compound の exploration line を っ て い る. は, before this year's annual に lead き 続 い て small cell body N - type combined with sugar lock プ ロ セ シ ン グ の 1 つ で あ る マ ン ノ シ ダ ー ゼ I お よ び マ ン ノ シ ダ ー ゼ II の の matrix synthesis の establish と そ れ ら の synthetic line を っ た. マ ン ノ シ ダ ー ゼ I は the end of the yuan also か ら 2 times の alpha 1, 3 combined を, マ ン ノ シ ダ ー ゼ II は alpha 1, 6 combination を know し て い る. More に, ヒ ト origin small cell body マ ン ノ シ ダ ー ゼ の X-ray crystal structure parsing line が わ れ た matter に よ り, そ れ ら の qualitative combining site を 3rd dimensional か つ logical analytical す る こ と が may と な っ た. そ こ で, the technique of computational chemistry を い て yesterday annual design し た い く つ か の matrix molecules と enzyme の ド ッ キ ン グ モ デ ル の build を doeth う に よ り, the end of the yuan also side か ら, mans Man alpha 1 alpha 1, 2, 2 Man, Man Man alpha 1 alpha 1, 2, 3 Man, Man Man alpha 1 alpha 1, 2, 4 M The an, mans Man alpha 1 alpha 1, 2, 6 Man と し た マ ン ノ ト リ オ ー ス を alternate matrix compound と し, specificity の analytic を doeth う と し た. こ れ ら matrix と な る マ ン ノ ト リ オ ー ス の synthetic は, そ れ ぞ れ の 単 sugar ユ ニ ッ ト へ の modified が line easily に え る よ う に yuan end side also か ら 単 sugar ユ ニ ッ ト を グ リ コ シ ル change す る synthesis を し, ア セ チ ル base を from base と し て マ ン ノ シ ル change を doeth う に よ り, main た る synthesis の line established を っ た. This bond is used to reverse 応を to synthesize を rows った with 応を て matrix molecules 応を.

项目成果

Design and synthesis of α-glucosidase inhibitor having DNA cleaving activity

具有DNA切割活性的α-葡萄糖苷酶抑制剂的设计与合成

• 发表时间: 2006
• 期刊: J. Appl. Glycosci. 53
• 作者: K. Fukuhara;S. Oikawa;N. Hakota;Y. Sakai;Y. Hiraku. T. Shoda;S. Saito;N. Miyata;S. Kawanishi;H. Okuda;I.Nakanishi;K.Fukuhara;K.Fukuhara;K. Fukuhara;K. Fukuhara;W. Hakamata;W. Hakamata;W. Hakamata
• 通讯作者: W. Hakamata

Design and Screening Strategy of α-Glucosidase Inhibitor Based on Enzymological Information

基于酶学信息的α-葡萄糖苷酶抑制剂的设计与筛选策略

• 发表时间: 2007
• 期刊: Current Topics in Medicinal Chemistry (in press)
• 作者: Wataru Hakamata;Haruhiro Okuda;Masaaki kurihara
• 通讯作者: Masaaki kurihara

Planar Catechin Analogues with Alkyl Side Chain, a Potent Antioxidant and α-Glucosidase Inhibitor.

具有烷基侧链的平面儿茶素类似物，一种有效的抗氧化剂和 α-葡萄糖苷酶抑制剂。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Journal of American Chemical Society 128
• 作者: Wataru Hakamata;Ikuo Nakanishi;Yu Masuda;Takehiko Shimizu;Hajime Higuchi;Yuriko Nakamura;Tadatake Oku;Shinichiro Saito;Shiro Urano;Toshihiko Ozawa;Nobuo Ikota;Naoki Miyata;Haruhiro Okuda;Kiyoshi Fukuhara
• 通讯作者: Kiyoshi Fukuhara

N-Linked oligosaccharide processing enzymes as molecular targets for drug discovery.

N-连接寡糖加工酶作为药物发现的分子靶点。

• 发表时间: 2006
• 期刊: J. Appl. Glycosci. 53
• 作者: Komohara Y;Itoh K;et. al.;W.Hakamata et al.
• 通讯作者: W.Hakamata et al.