ビタミンD抵抗性くる病II型関連変異受容体とビタミンD誘導体との相互作用の解明

阐明维生素 D 抗性佝偻病 II 型相关突变受体与维生素 D 衍生物之间的相互作用

• 批准号: 17790095
• 负责人: 本澤 忍
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Nigata University of Phermacy and Applied Life Sciences (2006)Teikyo University (2005)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790095/
• 关键词: ビタミンD; 変異受容体; グルタミン酸; ラクトン; くる病; 疎水相互作用

活性型ビタミンD_3の1α位水酸基と水素結合するアミノ酸(Arg274)が変異を起こしたビタミンD受容体(VDR)に対するリガンドとして、活性型ビタミンD_3の1α位に炭素-炭素結合にて疎水的な置換基を導入した誘導体を設計、合成し、変異受容体に対する活性を評価した。1α位の置換基としてメチル基とヒドロキシメチル基の導入を行なった。また、受容体との親和性向上性モチーフとして当研究室で見い出した、2α-ヒドロキシプロピル基を誘導体に導入し、さらなる活性上昇効果を狙った。その結果、1α-メチル-2α-ヒドロキシプロピル体(1)が、変異受容体に対して活性型ビタミンD_3を上回る活性を示した。1α-ヒドロキシメチル体(2)も、1には劣るものの、変異受容体に対する活性は上昇していた。1の1α-メチル基の有効性を調べるために、2α位無置換体の合成を行った。以前1の合成に用いていた方法ではガラクトースを出発原料として合成した。この方法では合成経路が長く、後に種々の置換基を1位に導入しようとすると困難が予想されたので、キラルテンプレートとしてグルタミン酸から容易に合成できるγ-ヒドロキシメチル-α,β-不飽和-γ-ラクトン(3)を用いた。1αメチル基は、3に対する有機銅試薬の立体選択的付加により導入した。この手法により種々の1,2-2置換誘導体の合成が可能になる。

The acid group water at the position D3-1 α of the active resin is combined with Arg274, and the capacitive body (VDR) is activated. The carbon-carbon compound at position D3-1 α and the carbon-carbon combination of the water of the active type are embedded in the design, synthesis, and synthesis of the capacitor, and the activity of the capacitor. The 1 α bit is used to enter the base data in the row. In the laboratory, there is a significant increase in the activity of the receptor, acceptor, and sexual orientation in the laboratory. The results showed that the activity was detected in the upper gyrus of 1 α-phenylephrine-2 α-malondialdehyde (1), receptor (1) and receptor (1). The body (2), the body (2), the acceptor (2), the acceptor (2), the recipient (2), the recipient (2), the receptor (2), the receptor (1), the receptor (2), the recipient (2), the receptor (2), the receptor (2), The 1'1 α-phenotype gene has a sexual response, and the 2 α position has no body to synthesize the gene. The previous 1 "synthesis" was used to synthesize the raw materials by the method of synthesis. In this method, the synthetic route is very long, and the latter one is very difficult to use. It is very easy to synthesize gamma-ray compounds, such as alpha, beta, and gamma-rays. The payment for the stereoscopic selection of 1 α-base and 3-year-old candidates will be registered. It is possible to use a variety of methods to make the synthesis of a variety of materials in the first place.

项目成果

Creative Synthesis of Novel Vitamin D Analogs for Health and Disease

用于健康和疾病的新型维生素 D 类似物的创造性合成

• 发表时间: 2007
• 期刊: J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 103
• 作者: Atsushi Kittaka;Nozomi Saito;Sinobu Honzawa;Kazuya Takenouchi;Seiichi Ishizuka;Tai C. Chen;Sara Peleg;Sigeaki Kato Midori A. Arai
• 通讯作者: Sigeaki Kato Midori A. Arai

1-アルキル置換ビタミンD_3誘導体の合成と生物活性

1-烷基取代维生素D_3衍生物的合成及生物活性

• 发表时间: 2005
• 期刊: ビタミン 79(4)
• 作者: 本澤 忍;他
• 通讯作者: 他

Design, synthesis and biological evaluation of novel 1α,25-dihydroxyvitamin D_3 analogues possessing aromatic ring on 2α-position

2α位芳香环新型1α,25-二羟基维生素D_3类似物的设计、合成及生物学评价

• 发表时间: 2005
• 期刊: Tetrahedron 61巻47号
• 作者: M.Sugita;A.Yamaguchi;N.Yamagiwa;S.Handa;S.Matsunaga;M.Shibasaki;Nozomi Saito;Daisuke Abe;Nozomi Saito;Shinobu Honzawa
• 通讯作者: Shinobu Honzawa