ビタミンD抵抗性くる病II型関連変異受容体とビタミンD誘導体との相互作用の解明

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活性型ビタミンD_3の1α位水酸基と水素結合するアミノ酸(Arg274)が変異を起こしたビタミンD受容体(VDR)に対するリガンドとして、活性型ビタミンD_3の1α位に炭素-炭素結合にて疎水的な置換基を導入した誘導体を設計、合成し、変異受容体に対する活性を評価した。1α位の置換基としてメチル基とヒドロキシメチル基の導入を行なった。また、受容体との親和性向上性モチーフとして当研究室で見い出した、2α-ヒドロキシプロピル基を誘導体に導入し、さらなる活性上昇効果を狙った。その結果、1α-メチル-2α-ヒドロキシプロピル体(1)が、変異受容体に対して活性型ビタミンD_3を上回る活性を示した。1α-ヒドロキシメチル体(2)も、1には劣るものの、変異受容体に対する活性は上昇していた。1の1α-メチル基の有効性を調べるために、2α位無置換体の合成を行った。以前1の合成に用いていた方法ではガラクトースを出発原料として合成した。この方法では合成経路が長く、後に種々の置換基を1位に導入しようとすると困難が予想されたので、キラルテンプレートとしてグルタミン酸から容易に合成できるγ-ヒドロキシメチル-α,β-不飽和-γ-ラクトン(3)を用いた。1αメチル基は、3に対する有機銅試薬の立体選択的付加により導入した。この手法により種々の1,2-2置換誘導体の合成が可能になる。