甲状腺ホルモン不応症の発症機序・変異受容体のドシナントネガティブ作用機構の解明

阐明甲状腺激素不敏感的发病机制和突变受体的剂量负作用机制

• 批准号: 06770803
• 负责人: 宮本 高秀
• 金额: $ 0.58万
• 依托单位: Shinshu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1994
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1994 至 1995
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06770803/
• 关键词: 甲状腺ホルモン; 核受容体; ホルモン不応症; ドミナントネガティブ作用; ヘテロ二量体; ホモ二量体

甲状腺ホルモン不応症(RTH)の発症機序として、変異T3受容体(TR)が正常TRの機能を阻害する、いわゆるdominant negative作用が考えられており、この作用には変異TRの二量体形成能の保存が必要であることが報告されている。今回我々は、ホルモン結合能が欠如しているにもかかわらずdominant negative作用を示さない2種の変異TR、R316Hとb^<^>422(427iPSRD)について、そのホモ二量体およびヘテロ二量体形成能をgel mobility shift assayにて検討した。Assayに用いた正常および変異TRとRXRaはbaculovirus-insect cell(Sf9 cell)システムで発現させて調製した。R316Hは一人の重症な患者と、同じ家系の二人の正常者に発見されており、dominant negative作用を持たない。b^<^>422は4アミノ酸残基の挿入によって人工的に二量体形成領域を破壊した変異TRである。R316Hはホモ二量体およびRXRaとのヘテロ二量体を正常TRと同等に形成したが、b^<^>422ではホモ二量体、ヘテロ二量体のいずれの形成も著しく低下していた。R316HがT3を結合せず、かつホモ二量体、ヘテロ二量体を形成して標的DNAに結合できるにもかかわらずdominant negative作用を有さないことは、変異受容体による二量体の形成がdominant negative作用の発現に必要ではあっても十分ではないことを示すものである。甲状腺ホルモン受容体の転写活性化機構として従来のヘテロ二量体形成以外に基本転写因子との相互作用の存在を示唆するものと考えられる。

The mechanism of development of thyroid hormone deficiency syndrome (RTH) is discussed in this paper. It is necessary to report that different T3 receptor (TR) blocks the function of normal TR and the dominant negative effect of TR. This paper presents two kinds of differential TR, R316H and b^<^>422(427iPSRD), which are different from each other in the gel mobility shift assay. The assay was performed using normal and differential TR and RXRa baculovirus-insect cell(SF9 cell). R316H has a dominant negative effect on one person with severe disease and two normal people in the same family. b <^>422 </p><p> R316H is a binary substance, RXRa is a binary substance, TR is an equivalent substance, b <^>422 is a binary substance, RXRa is a binary substance, TR is an equivalent substance, RXRa is an equivalent substance, TR is an equivalent substance, b <^>422 is an equivalent substance, TR is an equivalent substance, RXRa is an equivalent substance, TR is an equivalent substance, RXRa is an equivalent substance, TR is an equivalent substance, RXRa is an equivalent substance, TR is an equivalent substance, TR is an equivalent substance, RXRa is an equivalent substance, TR is an equivalent substance, RXRa is an equivalent substance, TR is an equivalent substance, TR is an equivalent substance, RXRa is an equivalent substance, TR is an equivalent substance, R316H binds to T3 and forms target DNA. The dominant negative action of T3 binds to T3 and forms target DNA. The mechanism for activation of thyroid receptors is examined in addition to the formation of basic transcription factors and interactions.

项目成果

Miyamoto.T: "Differentral binding and activation of thyroid hormone hesponse elements by TRα1 and RxRa/TRAP heterodiwers" Mdecular & Cellular Endocrinology. 102. 117-117 (1994)

Miyamoto.T：“TRα1 和 RxRa/TRAP 异二聚体对甲状腺激素反应元件的不同结合和激活”Mdeular & Cellular Endocrinology。102. 117-117 (1994)

Ozata M: "Serum thyroglobulin in the follow up of patients with treated differentiated thyroid cancer" Journal of Cliuicul Endocrinology & Metabolism. 79. 98-105 (1994)

Ozata M：“血清甲状腺球蛋白在分化型甲状腺癌治疗患者随访中的应用”《临床内分泌学杂志》

Suzuki.S: "Two thyrocd hormone vespanse elements are presents in the promoter of humane thyroid hormone receptor beta 1" Molecular Enclocrinology. 8. 305-314 (1994)

Suzuki.S：“两种甲状腺激素 vespanse 元件存在于人性甲状腺激素受体 β 1 的启动子中”分子内分泌学。

Palcone M: "Eualuation of the ontogeny of thyroicl hormone receptor isotypes in rat brain and liver using an immunohisto chemical technique" European Journal of Endocrinology. 130. 97-106 (1994)

Palcone M：“使用免疫组织化学技术评估大鼠脑和肝脏中甲状腺激素受体同种型的个体发育”《欧洲内分泌学杂志》。