酸化的損傷修複遺伝子MYHの消化管癌への関与についての研究

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MYH遺伝子の転写開始点上流領域に新規SNP-280G>Aの機能解析を行って、PXRとそのリガンドによる転写促進の解析に再現性がなかったため、このSNPによるPXR誘導の転写変化は見られなかった。さらに、酸化ストレスが存在する場合そのSNPによるMYHの転写促進あるいは抑制を調べるために、3種類の酸化ストレス誘導剤glucose oxidase, menadioneとH_2O_2をそれぞれ細胞にかけてのリポーターアッセーを行った。その結果、いずれもSNP-280G>Aによる転写変化を認められなかった。いままで4つMYH遺伝子のSNPsのtyping結果、IVS1+11C>Tの大腸癌との関連が統計学的に有意であった。さらに、発生部位別での調整で、遠位大腸に関してORは1.58になったが、P値は0.058であった。4つのSNPによって頻度が1%以上のhaplotypeが5つ構築された。IVS1+11Tのalleleを有したhaplotype(IVS1+11T-IVS6+35G-IVS10-2A-972C)のcrude ORは1.43、adjusted ORは1.56、さらに発生部位別で調整し、遠位大腸に関してORは1.81であった。いずれも、P値が0.05以下であった。以上の結果から、本研究は初めて日本人をベースにした研究でMYHのSNPやハプロタイプの散発性大腸癌との相関が示唆された。また、以前の論文で見っかったIVS10-2G alleleがリスクalleleと予想されたが、今回の解析では、P値が有意ではないが、大腸癌riskと逆相関の傾向があった。核酸除去修復遺伝子XRCC1のArg194Trp多型も似たような現象が見られ、それと同じメカニズムの可能性があるかどうか、更なる機能解析が必要である。