慢性大腸炎粘膜局所T細胞の特異的増殖機構解明と新規治療法開発

阐明慢性结肠炎黏膜局部T细胞特异性增殖机制及开发新治疗方法

基本信息

  • 批准号:
    17790441
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.18万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
  • 财政年份:
    2005
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2005 至 2006
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

本研究は、粘膜内Tリンパ球における特定の分子機能が大腸炎に関与する可能性を明らかにし、この分子機能を遮断することで重症・難治性炎症性腸疾患に対する疾患特異的かつ有効な新規治療法開発することを目的とするものである。本研究では当初の研究計画に示した項目につき、下記に示すごとく大きな研究成果が得られた。慢性大腸炎粘膜局所Tリンパ球がIL-7を含むある種の刺激に対し著明な増殖活性をもつことに注目し、細胞内シグナルの検討を行った。サイトカインレセプターγc鎖を介する刺激がTリンパ球増殖を誘導する機構には、STAT分子の活性化のほか多様な細胞内シグナルが関与する。TCRα欠損マウス、CD45Rbhigh移入腸炎モデルでの解析で、粘膜内Tリンパ球が正常粘膜局所と炎症局所では異なる細胞内シグナルを介することを新たに見いだした。炎症局所粘膜Tリンパ球はIL-7レセプターを高発現し、IL-7刺激でSTAT5分子の活性化を認めるが、正常局所Tリンパ球ではSTAT5からのシグナルが入らないことが明らかとなった。さらに、末梢血リンパ球との比較により、炎症局所では常に活性化されている細胞内シグナルが存在し、そこにIL-7刺激によるSTAT5分子の活性化が加わることで増殖活性を有すると想定された。この細胞内シグナルを詳細に検討中である。また、網羅的解析として、TCRα欠損マウス、CD45Rbhigh移入腸炎モデルの腸炎モデルマウスより腸管粘膜内Tリンパ球を分離し、異常増殖リンパ球において特異的に誘導される遺伝子の発現をマイクロアレイにて検討を行った。複数の活性化分子が明らかとなり、腸炎局所リンパ球増殖との関与を現在解析中である。これらの解析は特に炎症促進性に働くリンパ球のみ選択的に、かつこれら細胞特異的に活性化される増殖シグナルのみを標的とする新規治療を目指すものであり、最終的には、腸炎モデルマウスに対し候補シグナル阻害剤を用いたin vivoでの治療系検討を行う。
This study aims to clarify the possibility of specific molecular functions related to colitis in mucosal T lymphocytes and to develop new disease-specific therapies for severe and refractory inflammatory bowel disease. This study shows the results of the original research project and the following notes. Chronic Colitis Mucosa Cell Lines IL-7 and Cell Lines Stimulation and Growth Activity Stimulation of T cell proliferation mediated by γ-lock is related to the activation of STAT molecules in various intracellular systems. The analysis of TCRα deficiency, CD45 Rbhigh migration into inflammatory tissues, and the new discovery that intracellular T lymphocytes in the mucosa are different from intracellular cells in normal mucosal sites and inflammatory sites. IL-7 is highly expressed in inflammatory tissues, and STAT5 is activated by IL-7 stimulation. In addition, in comparison with peripheral blood, inflammation is often activated in intracellular cells, and IL-7 stimulation increases the activation of STAT5 molecules. This is a detailed review of the intracellular structure. TCRα deficiency, CD45 Rbhigh migration, intestinal inflammation, intestinal mucosa, T lymphocyte isolation, abnormal proliferation, and specific induction of the development of TCR α. A number of activated molecules are involved in the analysis of the relationship between the proliferation and the present. This analysis of specific inflammatory promoters, cell-specific activation, and targets for new therapies, and ultimately, the use of candidate inhibitors in vivo, are discussed.

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
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专利数量(0)

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