膵癌に対するVEGF系を標的とした新たな血管新生抑制療法の開発

开发针对胰腺癌 VEGF 系统的新型抗血管生成疗法

• 批准号: 17790446
• 负责人: 深澤 光晴
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: University of Yamanashi
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790446/
• 关键词: 膵癌; VEGF-Trap; VEGF; neuropilin

●申請者らの最終的な目標はVEGF-Trap遺伝子を膵癌培養細胞に導入して発現分泌させることによる、新たな血管新生抑制療法の開発である。すなわち、申請者らはVEGF-Trapをマウスに投与することにより、膵癌細胞皮下腫瘍モデルの増殖抑制を報告したが、これを膵癌細胞に遺伝子導入することにより腫瘍組織内に恒常的に高濃度のVEGF-Trapを産生し、より効果的な治療法の開発に結びつけたく考えている。一方、腫瘍におけるVEGFの発現制御メカニズムにおいては未だ明らかではない。本研究では、より効果的な治療法開発のために、VEGF発現制御の機序を明らかにすることを目的とした。VEGFの発現については、膵癌において高頻度に変異が認められる癌抑制遺伝子SMAD4/DPC4との関連が近年示唆されている。すなわち、膵癌組織においてはVEGFとSMAD4の発現強度は逆相関する(J Gastrointest Surg.2005)、あるいはSMAD4の欠損した膵癌細胞株においてはVEGFの発現が亢進する(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2000)、などの報告がある。我々は、膵癌におけるVEGF発現制御のメカニズムを明らかにするため、膵癌細胞Panc1を用い、血管新生を含めた膵癌細胞の悪性化においてSMAD4の果たす役割について検討した。まずTGFβ1刺激下で、Panc1細胞におけるE-cadherin、βcatenin、Snail、Slug TGFβ2、VEGFの発現を検討し、さらにSMAD4をsiRNAにてノックダウンした場合の発現変化について解析した。その結果、TGFβ1刺激により、E-cadherin、β cateninの発現は低下、一方、Snail、Slug、TGFβ2、VEGFの発現は亢進し、細胞形態はfibroblastoid様に変化した。一方、SMAD4ノックダウン細胞においては逆に、E-cadherin、βcateninの発現は亢進、一方、Snail、Slug、TGFβ2、VEGFの発現は低下した。これらの結果は既報とは異なっており、特にVEGFの発現制御におけるSMAD4の果たす役割は逆であった。このことからは、VEGFの発現制御には複数の経路が関与することを示唆しており、現在更なる検討を行っている。

The most important target of the applicant is that the cancer culture cell of the VEGF-Trap cell was transferred into the cell and the secretion was detected. The new method of angiogenesis inhibition was used to open the test. This is the first report on the suppression of colonization of cancer cells in the subcutaneous tissues of human cancers, cancer cells, and cancer cells. the results show that the high levels of VEGF-Trap production and the results of the treatment of cancer cells are very common in the organization of high concentration of VEGF-Trap, and the results of this study. On the other hand, please do not know if you are not aware of the situation. You are not aware of the situation. You are not aware of the situation. In this study, the method of treatment and control of the results of this study is to improve the quality of the disease, and the VEGF system has been established to determine the purpose of the system. VEGF has shown that there is a high degree of disease in patients with cancer, and that cancer suppressant SMAD4/DPC4 has been reported in recent years. The intensity of VEGF SMAD4 (J Gastrointest Surg.2005), cancer cell line (Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2000) and tumor VEGF (Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2000) were detected in cancer tissues and cancer tissues, respectively. We need to know that we can use Panc1 in cancer cells, Panc1 in cancer cells, and angiogenesis in cancer cells. We can treat cancer cells by SMAD4. Under the stimulation of TGF β 1, Panc1 cells detected E-cadherin, β catenin, Snail, Slug TGF β 2, VEGF cells showed that there was no significant difference between the two groups, and there was no significant difference between the two groups. The results showed that the levels of TGF β 1, E-cadherin, β catenin were low, and one side, Snail, Slug, TGF β 2, VEGF, showed hyperactivity and cytopathic changes of fibroblastoid. On the one hand, SMAD4, Snail, Slug, TGF-β 2 and VEGF showed hyperactivity, E-cadherin and β-catenin. The results show that both the operating system and the VEGF system are responsible for the operation of the SMAD4. In this connection, the VEGF system has been made to make sure that you can copy the data and make sure that you do not know what to do, and now you are more likely to do so.