肝星細胞の増殖抑制をターゲットとした肝線維化の制御

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TRAILは281個のアミノ酸よりなるII型膜貫通蛋白質であり、アポトーシス誘導能を持つタンパク質である。最近、In vitroの系おいて肝星細胞は活性化されるとTRAIL receptorの発現が高まり、TRAILに対する感受性が増強することが報告された(Taimr P, et al., Hepatology 37, 87, 2003)。肝線維化過程においで、活性化肝星細胞はコラーゲンの主要産生細胞と考えられており、活性化肝星細胞の増殖をTRAILにより制御できれば、肝線維化の治療になりうると考えられる、今回我々は肝線維化モデルラットにおいて可溶型TRAIL遺伝子を高発現させ、in vivoにおけるTRAILの肝線維化抑制効果について検討した。TRAILの細胞膜外ドメインに分泌シグナルのついた遺伝子を持つplasmid vector (PGEG. soluble TRAIL)およびcontrol vectorであるpGEG.4を調製し、ラット肝線維化モデルを作製した。ラット尾静脈より経静脈的アプローチ(hydrodynamics-based gene transfection)にて可溶型TRAIL遺伝子を投与した群とコントロール群において実験観察を行ったが、遺伝子導入群とコントロール群に有意な差を認めなかった。しかし、本研究を進めていく過程において、マウス転移性肝腫瘍モデルにおいて、可溶型TRAIL遺伝子とごく少量の抗癌剤を併用投与することにより抗腫瘍効果が増強することが判明した。この実験結果は今後TRAILの臨床応用を考えていく上で有用な知見になるものと考えられる。