非アルコール性脂肪肝炎の病態解明への新アプローチ;生体内レチノイン酸動態の意義

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昨年度に続き、ビタミンA欠乏+脂肪酸負荷ラットを作成した。昨年度、申請者は、本モデルを用いて、肝臓にNASH様の組織、即ち、肝細胞への脂肪沈着、門脈域の線維化、細胞浸潤を作成することに成功したが、本年度はその機序の一部の解明を行った。ビタミンA欠乏ラットにおいて、肝臓におけるレチノイン酸濃度の減少が観察された。RT-PCR及びWestern blot法を用い、肝PPARα、RXRの発現のm-RNA及び蛋白質レベルでの定量解析を行ったところ、これらの発現の抑制がビタミンA欠乏ラットで観察された。また、ペルオキシゾーム染色では、ビタミンA欠乏ラットにおいて、肝臓のペルオキシゾームの誘導の有意な抑制が観察された。更にPPARα/PPREs系に支配を受けるペルオキシゾームのAOX、L-bifunctional protein、3-ketoacyl-CoA thiolaseの発現レベルをRT-PCRで定量解析したところ、ビタミンAI欠乏ラットにおける、これらのmRNAの発現の抑制が観察された。さらに、PPARα/PPREs系に支配を受けるミトコンドリアのCarnitine palmitoyltrans ferase I(CPT-I)、ミクロゾームのIP450-4A、及びペルオキシゾームのApolipoprotein C-III(apoC-III)のmRNA発現がビタミンA欠乏ラットにおいて有意に抑制されていた。肝臓におけるレチノイン酸の減少が、PPARα/PPREs系の異常を惹起し、肝障害の原因になる可能性が示唆された。