顆粒球コロニー刺激因子による虚血性心不全改善効果のメカニズムの検討

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心筋虚血に伴う心不全は、心筋壁運動低下・心筋リモデリング・全身的な炎症と神経液学的病態などを伴って病態が進展し、最終的に死にいたる重篤な疾患である。虚血性心不全の増悪を抑制するための研究が盛んに行われており、その中で最近のトピックスは、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)の投与が虚血性心不全の進展を抑制する有効な治療法となる可能性が示されていることである。しかし、その作用機序は十分解明されていない。本研究では「G-CSFの虚血性心筋障害/心不全の改善効果には、末梢微小循環内皮機能維持/改善効果が重要な役割を占める」との作業仮説をたて、これを検証するため、心筋虚血再灌流障害心不全モデルにおけるG-CSFの末梢微小循環内皮機能への作用をin vivoで検討するため、以下の項目の順で研究を遂行する。#1.ヒトの臨床像に類似する虚血性心不全モデルとして閉胸意識下誘発のラット心筋虚血再灌流モデルを作成する。#2.G-CSFが#1のラットモデルの心機能を改善するか、心エコーを用いて確認する。#3.G-CSFが#1のモデルの末梢循環内皮機能に与える作用を、腸間膜微小血管の直接観察で検討する。#4.#3における活性酸素種(ROS)と一酸化窒素(NO)の挙動を蛍光色素法で可視化して検討する。#5.全身の血管内皮機能を阻害した場合に、上記パラメータが如何に修飾/障害されるか検討する。第一年度目である現在、最も重要なステップである#1の動物モデルの確立が順調に進行中である。これには当研究室が独自に有する技術であるラット用冠動脈バルーンカテーテルの植え込み術を用いて行われ、意識下で繰り返される心筋虚血刺激を与えて、その最適なプロトコールを検出しつつある。10分間心筋虚血を48時間毎に繰り返すと、心不全の進行は緩徐であるが、30分間虚血ではその速さと程度が重症化する。ヒトの不安定狭心症・遷延性冠動脈狭窄の組織所見にも極めて類似したモデルであり、次年度は#2へ進むことが見込まれる。