肺癌微小転移形成に関わる遺伝子の同定とその分子標的制御

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肺癌細胞は遠隔臓器への転移を高頻度に生じやすく、癌転移は肺癌患者の予後、QOLを悪化させる主な要因である。特にいったん形成された転移巣に対する治療は困難であるため癌転移巣形成初期の分子機構の解明とそれに基づいた癌転移の予防、および治療法の開発は重要かつ危急の課題である。当研究室ではNatural Killer(NK)細胞除去重症免疫不全マウスを用いて、臨床における転移様式を反映した再現性の高いヒト肺癌の多臓器転移モデルを確立し、このモデルと1aser microdissection法、およびcDNA microarrayを用いて長径1mm未満の微小転移巣の網羅的遺伝子発現プロファイルを取得した(Mol Cancer Res,2003)。この検討により微小転移形成への関与が示唆される69遺伝子を同定した。本研究では、これらの遺伝子の中から真に転移形成初期に関与する分子を同定し、癌転移予防および治療を目的としたトランスレーショナルリサーチへの応用を目指す。17,18年度において、多臓器転移モデルにおいて転移能の異なる複数の肺癌細胞株に遺伝子導入を行い、3遺伝子について安定高発現株を樹立、2遺伝子についてレトロウイルスを用いてshRNAを導入することにより安定発現低下株を作成した。本年度はこれらの株をNK細胞除去重症免疫不全マウスに接種、微小転移形成能の評価を行った。上記のうち、UPA(urokinase-type plasminogen activatorinhibitor)発現株において癌性胸水の増加を、UPA発現抑制株において癌性胸水の減少を認めたが、微小転移形成においては有意な差を認めなかった。今後も引き続き、他の遺伝子についても安定高発現株、安定発現低下株を作成するとともに、これらの株の微小転移形成能をin vivoで評価し、親株と比し転移能が亢進または抑制される株を同定することにより、微小転移形成に関わる分子をスクリーニングする。