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腎疾患進展増悪における新規BMP拮抗分子USAG-1の機能解析

新型BMP拮抗剂分子USAG-1在肾脏疾病进展和恶化中的功能分析

基本信息

批准号：
17790551
负责人：
柳田素子
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790551/
关键词：
腎臓病 BMP 分子生物学腎不全ノックアウトマウス

项目摘要

糖尿病患者数の増加に伴い新規透析導入患者は年々増加しており、腎不全治療薬の開発は急務である。しかしながら、従来の腎疾患治療薬は予防的であり、一旦形成された腎不全を回復させる薬剤は未だ見つかっていない。近年、糖尿病性腎症を含む各種腎疾患モデルにおいてBMP-7(Bone Morphogenetic Protein)を投与すると腎機能が回復することが報告された。これは腎不全からの回復という点では画期的だが、BMP-7受容体が腎臓に限局しないため他臓器における副作用が強く、実用化には至っていない。私たちはGeneChipを用いた腎臓特異的遺伝子検索の過程でUSAG-1(Uterine Sensitization-Associated Gene 1)が腎臓特異的に発現する新規BMP拮抗分子であり、その発現部位がBMP-7と一致することを見出した。さらに『USAG-1が腎臓においてBMP-7の腎障害修復機能を抑制することで腎疾患進展促進因子として働いている』という仮説をたて、それを証明するために、USAG-1遺伝子欠損マウス(以後KO)を作成した。KOは各種尿細管モデルにおいて腎障害抵抗性であり、その死亡率、組織障害や腎機能低下は野生型マウスと比べ著明に軽減されていた。またKOではBMP下流シグナルが著明に増強していること、KOにBMP-7の中和抗体を投与すると腎障害抵抗性が抑制されることから、KOの腎障害抵抗性はBMP-7の腎修復機能の増強を介したものであることが示唆された。さらに腎臓に発現するBMP拮抗分子の中でUSAG-1が最も多く発現しており、BMP-7と同様の発現パターンを示すことから、生体内においてもUSAG-1はBMP-7の中心的な阻害因子として機能しており、USAG-1/BMP-7の相互作用を抑制する薬剤には腎不全治療薬としての可能性があると考えられた。USAG-1の発現が腎臓特異的であることから、USAG-1をターゲットにした治療薬のほうがBMP-7の投与よりも副作用が少ないことが期待される。

The number of diabetes patients is increasing with the introduction of new regulations. The development of renal insufficiency treatment is urgent. The treatment of kidney disease in the future should be prevented. Once it is formed, the kidney insufficiency should be recovered. In recent years, diabetic nephropathy has been reported to include various kidney diseases, such as BMP-7(Bone Morphogenetic Protein), and renal function recovery. The side effects of BMP-7 receptor on renal insufficiency and recovery are strong and practical. A novel BMP antagonist, USAG-1(Uterine Sensitization-Associated Gene 1), was identified for the renal-specific gene expression in GeneChip. USAG-1 gene deficiency was established by inhibiting BMP-7's renal damage repair function and promoting renal disease progression. KO is a variety of urine tubule, kidney damage resistance, mortality, tissue damage, kidney dysfunction, and wild-type kidney disease. The expression of BMP-7 in KO cells was significantly enhanced by neutralizing antibodies to BMP-7, and the renal impairment resistance of KO cells was inhibited by neutralizing antibodies to BMP-7, which mediated the enhancement of BMP-7 renal repair function. USAG-1 is the most frequently expressed BMP antagonist molecule in the kidney, and BMP-7 is the most commonly expressed BMP antagonist molecule in the kidney. USAG-1 is a central inhibitor of BMP-7 in vivo, and its function is to inhibit the USAG-1/BMP-7 interaction. The discovery of USAG-1 is kidney specific, and USAG-1 is required for therapeutic purposes, as well as BMP-7 administration and side effects.