自己免疫性脳脊髄炎における新規治療薬の開発

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1;核内レセプター機能の転写調節機能に必須であるヒストン脱アセチル化酵素(以下HDAC)の阻害剤、その代表であるトリコスタチンA(以下TSA)が近年全身性エリテマトーデス等の臓器特異性自己免疫疾患での治療薬の一つとしての可能性が模索されており、中枢神経系自己免疫疾患の多発性硬化症の治療薬として、実験的自己免疫性脳脊髄炎(以下EAE)の臨床症状の軽減を確認し、同薬剤の免疫修飾作用について継続検討した。2;MOG_<35-55>感作25日目のマウスを灌流固定し、第3腰椎位の脊髄組織切片(6μm)をヘマトキシリン-エオジンにて染色した。脊髄横断面1切片内における炎症浸潤細胞数を計測、両群の脊髄病変の炎症細胞浸潤数を比較評価した。第三腰椎位の腰髄病理切片を作成、TSA未治療のマウスに比してTSA治療群での炎症細胞の軟膜下浸潤細胞数の減少を病理学的に確認した。(未治療マウス1078±71.1対TSA治療マウス666±41.6、P<0.05)3;IFN-γ産生抑制機序を介し、TSAがEAEの臨床症状を改善させた可能性を評価する為、INF-γのpromoter領域に存在するNFAT-依存性の転写活性に対するTSAの作用を評価した。ヒトT細胞のJurkat細胞に、NFAT-luciferase reporter plasmidをトランスフェクションし、(phRG-TK plasmidと共にX-treme Q2)、48時間後にTSA0.05μMあるいは0.5μM、更にバルプロ酸を0.5μM添加、1時澗後にPMAとionomycinを25μMずつ添加、その6時間後にlysateを調整し、firefly luciferase活性を測定の上、各活性をrenilla luciferase活性で補正した。TSA添加では、容量依存的なNFAT転写活性の抑制が確認された。なおバルプロ酸でも有意な抑制を確認したが、TSAに比較すると軽微である事も確認した。4;HDAC阻害剤の加療で、EAEの導入期及び効果期共に治療効果を認め、IFNγの産生抑制と共に、そのromoter領域への用が確認された事は、再発緩解型のみならず、慢性もしくは二次性進行型の多発性硬化症患者への治療効果が期待される。またHDACのclass I属に対する阻害効果を保持するバルプロ酸でも、同様の傾向を確認した事は、抗てんかん薬として汎用される薬剤の新たな治療薬としての可能性を示唆するものであり、治療薬の選択として期待される。