ジアシルグリセロールキーナゼの糖・脂質代謝調節における役割

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昨今メタボリック症侯群が注目されている通り、糖代謝と脂質代謝は密接に関与している。本研究では脂質中間体の調節酵素であるdiacylglycerol kinase(DGK)の糖代謝と脂質代謝への影響を検討することが目的である。昨年度私は、骨格筋紬胞モデルとしてマウスC2C12細胞を用い、 DGKisoform(α,δ,ε,ζ,θ)の発現を確認した。そしてDGK阻害剤であるR59022のC2C12細胞における糖取り込み促進作用を発見した。今年度はその機序の解析を進めた。C2C12細胞に24時間R59022を作用させ解析した。IRS-1チロシンリン酸化、IRS-1/PI3K association、AktやAMPKリン酸化の亢進は認めなかった。また、Aktの下流で糖取り込みに関与するとされるAS160のリン酸化を検討したが、R59022処理は予想に反してリン酸化を抑えていた。p38 MAPK(p38)はGLU74活性化を介した糖取り込み促進に関与すると報告されているが、R59022は対照に比べ約3倍P38のリン酸化を亢進させ、実際に酵素活性上昇もIP-Kinase assay法にて確認した。さらにp38の阻害剤であるSB203850はR59022を24時間処理した場合の糖取り込み促進作用を対照レベルまでblockした(昨年度は8時間R59022を処理しwortmanninにて部分的blockを見いだしたが、24時間処理ではblockしなかった)。以上の結果よりR59022はP38の活性化を介してC2C12細胞の糖取り込み促進作用を引き起こすことがわかった。さらにR59022はp38の上流であるMKKのリン酸化を引き起こすことがわかり、R59022の作用点はP38より上流にあることが示唆された。以上の成果は英文誌に投稿準備中である。