Notchシグナル阻害剤によるヒト白血病(T-ALL)の新規分子標的療法の開発

使用Notch信号抑制剂开发新型人类白血病（T-ALL）分子靶向疗法

• 批准号: 17790637
• 负责人: 増田 茂夫
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790637/
• 关键词: 癌; シグナル伝達; 内科; 薬剤反応性; 分子標的療法; 白血病; 動物モデル; アポトーシス

ヒトT-ALL Xenograftモデルによるγ-セクレターゼ阻害剤の抗腫瘍効果、およびそのメカニズムの検証我々はこれまでT-ALLの本邦成人症例においてもNotch1遺伝子変異が一定の頻度(14例中5例)で検出されることを確認してきた。同遺伝子変異を有するヒトT-ALL細胞株を対象に、Notchシグナル阻害剤(γ-セクレターゼ阻害剤)への反応性をin vitroで調べたところ、単剤でアポトーシス誘導が観察された。そこで我々はin vivoでのγ-セクレターゼ阻害剤の抗腫瘍効果を評価した。既にヒトT-ALL細胞株がSCIDマウスへ生着すること、さらには時系列での腫瘍体積の定量性を確認しており、腫瘍細胞株を皮下接種の上、一定体積に達したのちに同剤を連日経口投与した。結果、10日から2週間でほぼ完全な腫瘍の退縮を観察した。この現象の作用機序として、(1)腫瘍細胞の直接のアポトーシス、のほか、(2)腫瘍血管新生の抑制、が関与すると考えられた。このことは腫瘍局所の組織中の血管内皮細胞を免疫染色で定量評価した結果に基づく。次に我々は、dual functionを有すると考えられるγ-セクレターゼ阻害剤の作用メカニズムを確証する目的で、同剤感受性を有するヒトT-ALL細胞株DND-41に、活性型Notch1(aN1)をレトロウイルスベクターで感染させ、in vitroで同剤抵抗性を獲得させた。DND-41-aN1株が、in vivoでγ-セクレターゼ阻害剤投与時に先述(2)の影響を受けるかを検討したところ、(2)に代表される腫瘍微小環境(腫瘍間質)への作用が意外にも大きいことが判明した。以上より、ヒト白血病(T-ALL)のXenograftモデルにおいて、Notchシグナル阻害剤であるγ-セクレターゼ阻害剤が著明な抗腫瘍効果を呈し、少なくとも2つの作用機序を有することが示唆された。

The symptoms of T-ALL Xenograft

项目成果

Notch1 oncoprotein antagonizes TGF-β/Smad-mediated cell growth suppression via sequestration of coactivator p300

• DOI: 10.1111/j.1349-7006.2005.00048.x
• 发表时间: 2005-05-01
• 期刊: CANCER SCIENCE
• 影响因子: 5.7
• 作者: Masuda, S;Kumano, K;Chiba, S
• 通讯作者: Chiba, S

ヒト白血病に対するNotchシグナル阻害剤の可能性

Notch信号抑制剂治疗人类白血病的潜力

• 发表时间: 2005
• 期刊: 医学のあゆみ(TOPICS) 213・3
• 作者: Shigeo Masuda;Shigeo Masuda;Lee SY;増田 茂夫;増田 茂夫
• 通讯作者: 増田 茂夫

The molecular mechanism of Notch-induced transformation and the therapeutic potential of its inhibitor.

Notch诱导转化的分子机制及其抑制剂的治疗潜力。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Rinsho Ketsueki 47・7
• 作者: Shigeo Masuda

Notchシグナル異常と白血病:ヒト白血病に対するNotchシグナル阻害薬の可能性

Notch信号异常与白血病：Notch信号抑制剂治疗人类白血病的可能性

• 发表时间: 2005
• 期刊: Molecular Medicine 42・7
• 作者: Shigeo Masuda;Shigeo Masuda;Lee SY;増田 茂夫
• 通讯作者: 増田 茂夫