関節リウマチの病態におけるサイクリン依存性キナーゼ阻害因子の機能と役割

细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂在类风湿关节炎病理中的功能和作用

• 批准号: 17790685
• 负责人: 関根 知世子
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Juntendo University (2006)The Institute of Physical and Chemical Research (2005)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790685/
• 关键词: 関節リウマチ; サイクリン依存性キナーゼ阻害因子; サイクリン依存性キナーゼ阻害薬; 滑膜増殖抑制; 関節炎

関節リウマチ(RA)動物モデルにサイクリン依存性キナーゼ阻害因子(CDKI)遺伝子を関節内導入すると、滑膜増生が抑制され関節炎が改善される。したがって、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)の阻害薬によっても関節炎が抑制されると期待される。しかしながら、CDKI分子は細胞周期を抑制するのみだけでなく免疫作用も調節する。また、近年、抗癌剤として低分子化合物CDK阻害薬が開発されており、その臨床試験により全身投与を行っても比較的安全であることが明らかとなってきている。そこで、臨床試験により既に比較的安全であることがわかっているpan-CDK阻害薬および新たに合成したCDK4/6選択的阻害薬を用いて低分子化合物CDK阻害薬の関節炎への効果を検討した。両低分子化合物CDK阻害薬共にin vitroでのRA(ヒト)および関節炎マウス由来滑膜線維芽細胞の増殖を抑制した。また、RAモデルマウスであるコラーゲン誘発性関節炎への投与実験を行ったところ、関節炎スコア、病理組織学的検査およびX-線写真による解析により炎症、滑膜増生、関節破壊を抑制することが明らかとなった。このときの血清中コラーゲン(免疫抗原)に対する抗体価および免疫抗原特異的T細胞増殖反応にCDK阻害薬投与による影響は認められなかった。また、リンパ球欠損マウスにKxB/Nマウス血清移入により誘発した関節炎も抑制した。さらに、in vitroおよびin vivoにおいて、滑膜細胞のCDK4/6によるRbのリン酸化がCDK阻害薬により抑制された。これらのことから、低分子化合物CDK阻害薬による関節炎抑制効果はリンパ球反応の抑制ではなく滑膜増殖抑制によるものであると考えられた。以上より、低分子化合物CDK阻害薬は既存の抗リウマチ薬とは作用点が異なる新たな抗リウマチ薬となりうると考えられた。一方、内因性のCDKIの関節炎への役割を解析するため、内因性CDKIのp21^<cipl>を欠損させたマウスにコラーゲン誘発性関節炎を誘導した。関節炎スコアおよび病理組織学的検査による解析では、炎症や滑脱増生にp21^<cipl>欠損と野生型マウスの間に差異は認められなかった。血清中コラーゲン(免疫抗原)に対する抗体価および免疫抗原特異的T細胞増殖反応にもp21^<cipl>欠損と野生型マウスの間に差異は認められなかった。したがって、内因性p21^<cipl>は関節炎における滑膜増殖の調節に必須の役割を担っていないと考えられた。これには、その他のCDKIがp21^<cipl>欠損を補っている可能性も考えられ、その他のCDKI欠損が関節炎にどのような影響を与えるか、今後解析を行う予定である。

Masato section リ ウ マ チ (RA) animal モ デ ル に サ イ ク リ ン dependency キ ナ ー ゼ resistance against factor (CDKI) heritage 伝 son を masato section in import す る と, synovial rights が inhibit さ れ masato section inflammation が improve さ れ る. し た が っ て, サ イ ク リ ン dependency キ ナ ー ゼ (CDK) の resistance against 薬 に よ っ て も masato section inflammation が inhibit さ れ る と expect さ れ る. The ながら ながら, CDKI molecules を cell cycle を inhibit する <s:1> みだけでなく immune action ながら regulate する. ま た, in recent years, anti-cancer tonic と し て low molecular compound CDK resistance against 薬 が open 発 さ れ て お り, そ の clinical test に よ り cast body with を っ て も comparative safety で あ る こ と が Ming ら か と な っ て き て い る. そ こ で, clinical test に よ り is more に security で あ る こ と が わ か っ て い る pan - CDK resistance against 薬 お よ び new た に synthetic し た CDK4/6 sentaku resistance against 薬 を with い て low molecular compound CDK resistance against 薬 の masato section inflammation へ の unseen fruit を beg し 検 た. Two low-molecular-weight compounds, CDK, co-inhibit にin vitroで <s:1> RA(ヒト)および arthrotis ウス originates from synovial line and germ cell <s:1> proliferation を inhibition of た. ま た, RA モ デ ル マ ウ ス で あ る コ ラ ー ゲ ン 発 lure masato section of sex へ の shots and be 験 を line っ た と こ ろ, masato inflammation ス コ ア, pathological histology of check 検 お よ び X-ray line photo に よ る parsing に よ り inflammation, synovial rights, masato section broken 壊 を inhibit す る こ と が Ming ら か と な っ た. こ の と き の serum コ ラ ー ゲ ン (antigens) に す seaborne る antibody 価 お よ び immune antigen specific T cells raised yield anti 応 に CDK cast and resistance against 薬 に よ る influence は recognize め ら れ な か っ た. Youdaoplaceholder0, リ リ パ パ bulb deficiency また ウスにKxB/N ウス ウス serum transfer によ induction of た arthrotis また inhibition of た. さ ら に, the in vitro お よ び in vivo に お い の て, synovial cells CDK4/6 に よ る Rb の リ ン acidification が CDK resistance against 薬 に よ り inhibit さ れ た. こ れ ら の こ と か ら CDK resistance, low molecular compounds against 薬 に よ る masato section inflammation inhibiting unseen fruit は リ ン パ ball against 応 の inhibit で は な く synovial rights colonization inhibit に よ る も の で あ る と exam え ら れ た. Above よ り CDK resistance, low molecular compounds against 薬 は existing の resistance リ ウ マ チ 薬 と は point が different な る new た な resistance リ ウ マ チ 薬 と な り う る と exam え ら れ た. Section one, endogenous の CDKI の masato inflammation へ の existing analytical す cut を る た め, endogenous CDKI の p21 ^ < cipl > を owe loss さ せ た マ ウ ス に コ ラ ー ゲ ン 発 lure masato section of sex を induced し た. Masato section inflammation ス コ ア お よ び pathological histology of check 検 に よ る parsing で は, inflammation や slippage raised raw に p21 ^ < cipl > owe loss と wild-type マ ウ ス の は に differences between recognition め ら れ な か っ た. Serum コ ラ ー ゲ ン (antigens) に す seaborne る antibody 価 お よ び immune antigen specific T cells raised yield anti 応 に も p21 ^ < cipl > owe loss と wild-type マ ウ ス の は に differences between recognition め ら れ な か っ た. し た が っ て, endogenous p21 ^ < cipl > は masato section inflammation に お け る synovial rights colonization の adjust に must cut を bear っ の service て い な い と exam え ら れ た. こ れ に は, そ の he の CDKI が p21 ^ < cipl > fill owe loss を っ て い る possibility も exam え ら れ, そ の he の CDKI owe loss が masato section inflammation に ど の よ う な influence を and え る か line, the next analytic を う designated で あ る.

项目成果

Small-molecule inhibitors of cyclin-dependent kinases as a new class of antirheumatic drugs

细胞周期蛋白依赖性激酶小分子抑制剂作为一类新型抗风湿药物

• 期刊: Proceedings of the National Academy of Sciences (発表予定)
• 作者: Nonomura Y;Nagasaka K;Hagiyama H;Sekine C;Nanki T;Tamamori-Adachi M;Miyasaka N;Kohsaka N.;野々村 美紀;金澤 智;杉原 毅彦;野々村 美紀;関根 知世子
• 通讯作者: 関根 知世子

A new murine model defines critical mediators in the pathology and treatment of polymyositis

一种新的小鼠模型定义了多发性肌炎的病理学和治疗中的关键介质

• 期刊: Arthritis and Rheumatism (印刷中)
• 作者: Nonomura Y;Nagasaka K;Hagiyama H;Sekine C;Nanki T;Tamamori-Adachi M;Miyasaka N;Kohsaka N.;野々村 美紀;金澤 智;杉原 毅彦
• 通讯作者: 杉原 毅彦

Cyclin-dependent kinase 4/6 directly modulates expression of rheumatoid inflammatory mediators in retinoblastoma protein-dependent and independent pathways

细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 直接调节视网膜母细胞瘤蛋白依赖性和独立通路中类风湿炎症介质的表达

• 期刊: Arthritis Rheum. (in press)
• 作者: Nonomura Y;Nagasaka K;Hagiyama H;Sekine C;Nanki T;Tamamori-Adachi M;Miyasaka N;Kohsaka N.
• 通讯作者: Kohsaka N.

Aberrant MHC class II expression in mouse joints leads to arthritis with extraarticular manifestations similar to rheumatoid arthritis

• DOI: 10.1073/pnas.0606450103
• 发表时间: 2006-09-26
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Kanazawa, Satoshi;Ota, Shusuke;Peterlin, B. Matija
• 通讯作者: Peterlin, B. Matija