若年性骨髄単球性白血病における活性化Rasの機能解析と新たな治療戦略の開発

研究の目的造血幹細胞移植が現在唯一の根治的治療法であり、移植に変わる新たな治療法の開発が望まれる。恒常活性化RASの機能を解析し、JMMLの病因・病態の分子基盤を明らかにし、新たな分子標的療法の可能性を明らかにすることを臨床研究の基盤とし、幹細胞移植に代わる治療法の開発をさらなる目的とする。RAS抑制分子のJMML細胞に対するin vitroでの影響の解析JMML細胞において恒常的に活性化されたRASが、JMML細胞の増殖とマクロファージ系細胞への分化・成熟を促進しており、Zoledronic acid(ZOL)は、正常細胞の分化・増殖に大きな影響を及ぼすことなく、JMML細胞における恒常活性化RASの作用を抑制することを示し、JMML細胞におけるZOLによる抑制効果が確実に働いていることを確認するため、クローンレベルで解析し、JMML細胞の単球マクロファージ系への増殖分化を阻害することを確認した。さらにEPOなどのサイトカインを添加することで、赤芽球系コロニー形成がマクロファージ系に代わり増殖分化を認めることを確認できた。このことから、マクロファージ系の抑制のみならず、造血回復を含めた有効性が認められ、新たな治療薬としての可能性を再確認した。分子生物学的な解析JMML細胞で有効性の認められたRAS抑制分子におけるGM-CSF受容体RASシグナル経路とその下流に係わる分子(RAS, NF1, PTPN11)の発現を検討し正常細胞や他の造血器腫瘍細胞のそれと比較検討することでin vitroでの分子生物学的性状について検討した。それらの結果との関連性をJMML患者の病態や予後などを含めた検討を行っている。

研究の目的造血幹細胞移植が現在唯一の根治的治療法であり、移植に変わる新たな治療法の開発が望まれる。恒常活性化RASの機能を解析し、JMMLの病因・病態の分子基盤を明らかにし、新たな分子標的療法の可能性を明らかにすることを臨床研究の基盤とし、幹細胞移植に代わる治療法の開発をさらなる目的とする。RAS抑制分子のJMML細胞に対するin vitroでの影響の解析JMML細胞において恒常的に活性化されたRASが、JMML細胞の増殖とマクロファージ系細胞への分化・成熟を促進しており、Zoledronic acid(ZOL)は、正常細胞の分化・増殖に大きな影響を及ぼすことなく、JMML細胞における恒常活性化RASの作用を抑制することを示し、JMML細胞におけるZOLによる抑制効果が確実に働いていることを確認するため、クローンレベルで解析し、JMML細胞の単球マクロファージ系への増殖分化を阻害することを確認した。さらにEPOなどのサイトカインを添加することで、赤芽球系コロニー形成がマクロファージ系に代わり増殖分化を認めることを確認できた。このことから、マクロファージ系の抑制のみならず、造血回復を含めた有効性が認められ、新たな治療薬としての可能性を再確認した。分子生物学的な解析JMML細胞で有効性の認められたRAS抑制分子におけるGM-CSF受容体RASシグナル経路とその下流に係わる分子(RAS, NF1, PTPN11)の発現を検討し正常細胞や他の造血器腫瘍細胞のそれと比較検討することでin vitroでの分子生物学的性状について検討した。それらの結果との関連性をJMML患者の病態や予後などを含めた検討を行っている。