乳癌細胞の転移能を亢進させるFOXC2遺伝子とその臨床的意義に関する研究

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マウス乳癌EpRas細胞にFoxc2発現ベクターを遺伝子導入し高発現永久株を樹立した。親株のEpRas細胞やFoxc2高発現株細胞をマウス乳腺皮下の脂肪組織に移植した。そして、約6週後に原発巣および肺転移の癌を検討した。原発巣の腫瘍サイズや数は親株と高発現株の間に差はなかった。しかし、肺への転移巣の数は親株を移植した場合10個であるのに対し、Foxc2高発現株では40個と4倍になっていた。また、転移巣の癌細胞はFoxc2高発現が持続していた。転移亢進とFoxc2遺伝子発現との関係を今年度は検討した。まず、。Foxc2高発現細胞では、TGFbが高地を示すことが明らかになった。次に、上皮-間葉転換をおこすTwist高発現細胞、Snail高発現細胞、そして癌遺伝子Ras高発現細胞におけるFoxC2遺伝子の発現レベルを検討したところ、Ras, Twist, Snail高発現細胞では、Foxc2 mRNAが増加していることが明らかになった。また、昨年度から行ってきた、癌細胞の浸潤メカニズムについては、Boydenチャンバーを用いて、Foxc2高発現細胞は膜面を通過できる細胞数が増加し、逆にsiRNAで内因性にFOXC2発現の高い乳癌細胞のFOXC2 mRNAをノックダウンすると、膜面を通過できる細胞数が減少した。また、上皮細胞が周りの間質に侵入する時にはメタロプロテアーゼが重要な役割を果たすことが知られているが、Foxc2高発現細胞では、MMP-2やMMP-9の活性が増加していることも明らかになった。以上のデータは、乳癌細胞にFOXC2遺伝子が高発現すると、上皮細胞の性質から間葉細胞の性格に変身して、運動性や浸潤性を獲得し、転移能が亢進したと考えられる。