脂肪肝における生体内毒素解素機構の解明とその治療

脂肪肝体内毒素分解机制的阐明及其治疗

• 批准号: 17790909
• 负责人: 工藤 篤
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790909/
• 关键词: 脂肪肝; 肝移植; 保存液; Mrp2; 生体内異物解毒; PPAR-gamma; TXA2; MRP2; 胆汁; 解毒膿; 炎症細胞浸潤

脂肪肝の移植はグラフトの機能不全が起こりやすく、生着率と予後が増悪するが、Donor不足のために中等度脂肪肝すら使用せざるを得ない。従来の脂肪肝移植に関する研究はその大部分が類洞や脂肪滴の形態学に着目した研究が主体であり、脂肪肝の機能に着目した解析は皆無であったため、脂肪肝グラフトの脆弱性の機序は未だ解決されていない。本研究は脂肪肝の生体内異物解毒機構の側面からこの謎を解明しようとするものである。Dietary Steatohepatitisにおける脂肪肝の解毒機能は、microvesicular fatty depositより、macrovesicular depositが主体になるレベルで障害された。特にグルタチオン抱合物の胆汁排泄は減少し、Carboxyfluoresceinによるtransport assayによるMRP2の排泄機能は著明に障害された。この原因を調べるために、GdC13でKupffer細胞の除去を行ったところ、MRP2の排泄障害は改善されなかったが、Thromboxane A2合成阻害剤、およびPPARγagonistの投与では改善が得られた。一方、Dietary SteatohepatitisのIntravital video microscopyによる微小循環の観察では、中心静脈領域の炎症細胞接着が脂肪滴の増加とともに増加しており、特に活性化した単球系細胞の接着が優位に上昇していた。Mrp2とZo-1の二重免疫染色では、Dietary SteatohepatitisでMrp2の肝細胞内へのinternalizationが著明に起こった。このinternalizationはTXA2合成阻害剤、およびPPARγagonistの使用で改善した。脂肪滴は必ずしも改善しなかった。結論としては、Dietary Steatohepatitisは中心静脈領域の単球系炎症細胞の活性化によるPPARγを介したTXA2の分泌によって、Mrp2のinternalizationによる生体内異物解毒機構が障害されることが示された。この知見と2004年4月「HEPATOLOGY」に報告した結果(移植肝の脆弱性はKupffer細胞活性化による生体内異物の解毒機能障害である)とを総括すると、脂肪肝中心静脈領域の活性化単球系炎症細胞の存在に冷保存虚血再還流障害が加わることで、門脈領域に偏在するKupffer細胞の活性化を招く状態が想起される。以上より、脂肪肝グラフトの脆弱性とは、肝微小循環における過剰なTXA2産生がもたらす、Mrp2による生体内異物解毒機構の障害と考えられる。

Fatty liver transplantation and insufficiency of fatty liver transplantation, survival rate and improvement after transplantationするが、Donor deficiency のために Moderate fatty liver すら Use せざるをget ない. Fatty liver transplantation and morphology of fatty liver transplantation. Research on the main body and fat. The functions of the liver are analyzed and analyzed, and the vulnerability of fatty liver disease is not resolved. This study explains the mystery of the mechanism of detoxification of foreign substances in the body of fatty liver and reveals its side. Dietary Steatohepatitis における Fatty liver の detoxification function は, microvesicular fatty deposit より, macrovesicular deposit が main body に な る レ ベ ル で obstruction さ れ た. The bile excretion of the special fluorescein complex is reduced, and the excretion function of the Carboxyfluorescein transport assay of MRP2 is obvious and impaired.このCauseを Adjustmentべるために、GdC13でKupffer CellのRemovalを行ったところ、MRP2のExcretion DisorderはImprovementされなかったが、Thromboxane A2 synthetic inhibitor, PPARγagonist is used to improve the performance of PPARγagonist. Yifang, Dietary SteatohepatitisのIntravital video microscopy: microcirculation, microcirculation, central venous area, inflammatory cell adhesion, fat dropletsのincrease and とともに Increase しており, and にactivation of spheroid cells and then がoptimal にrise していた. Double immunostaining of Mrp2 and Zo-1, Dietary Steatohepatitis and internalization of Mrp2 in hepatocytes. The internalization of TXA2 synthetic inhibitor and the use of PPARγagonist have been improved. Fat drop will improve the fat drop. Conclusionとしては、Dietary Steatohepatitis is an activation of single-cell inflammatory cells in the central venous area and is divided into TXA2 and PPARγ. Secretion and internalization of Mrp2 are the obstacles to the detoxification mechanism of foreign matter in the body. Results of "HEPATOLOGY" report in April 2004 (Vulnerability of transplanted livers, Kupffer cell activation, foreign matter in the body, detoxification dysfunction, etc.) and resultsと, fatty liver, the existence of activated monoglomerular inflammatory cells in the central vein area, cold preservation of deficient blood, and the regeneration of blood flow obstruction, and the presence of activated Kupffer cells in the portal vein area, and the activation of Kupffer cells in the portal vein area. The above より, Fatty liver グラフトのfragility とは, Liver microcirculation における高剰なTXA 2. The production of がもたらす and Mrp2 are caused by the obstruction of the foreign body detoxification mechanism in the body.

项目成果

Stronger Neo-Minophagen C improves detoxification Capacity of the Post cold ischemic liver grafts

更强的 Neo-Minophagen C 提高冷缺血后肝移植的解毒能力

• 发表时间: 2006
• 期刊: Minophagen Medical Review Supplement 35
• 作者: Atsushi Kudo;Shougang Zui;Makoto Suematsu;Shigeki Arii
• 通讯作者: Shigeki Arii

臓器機能維持改善液

器官功能维护改善方案

• 发表时间: 2006

術後肝不全

术后肝衰竭

• 发表时间: 2005
• 期刊: 肝胆膵 51
• 作者: 工藤 篤;有井滋樹
• 通讯作者: 有井滋樹

非アルコール性脂肪肝の治療薬のスクリーニング方法

非酒精性脂肪肝治疗药物的筛选方法

• 发表时间: 2005