造血幹細胞移植の合併症克服を目指したCD26による分子標的療法に関する基礎的研究

CD26分子靶向治疗克服造血干细胞移植并发症的基础研究

• 批准号: 17689032
• 负责人: 大沼 圭
• 金额: $ 16.97万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17689032/
• 关键词: CD26; T細胞; Caveolin-1; Tollip; IRAK-1; NF-κB; 抗原提示細胞

CD26分子は110kDaの膜糖蛋白でヒトCD4+メモリーT細胞に選択的に発現され、T細胞受容体(TCR)からのシグナル伝達を補助的に増強する共刺激分子の一つで、T細胞活性増殖に重要である。例えば、CD26陽性T細胞は非常に遊走能が強く、関節リウマチなどの患者末梢血や罹患関節等の局所炎症部位で増加している。組み換え可溶性CD26分子(sCD26)は、in vitroでメモリー抗原である破傷風トキソイド(TT)に対する抗原特異的T細胞増殖反応を亢進させ、この反応にはDPPIV酵素活性を必要とすることが報告されているが、このメカニズムとして、sCD26がメモリー抗原とともに抗原提示細胞(APC)に取り込まれ、CD28共刺激分子のリガンドであるCD86の発現を亢進させることを明らかにした。さらに、CD26がAPC上のcaveolin-1と結合してリン酸化し、APCのCD86の発現上昇を誘導すること、このときcaveolin-1の82-101アミノ酸残基がCD26のDPPIV酵素活性中心との結合に関与することを明らかにした。すなわち、T細胞のCD26とメモリー抗原に暴露されたAPCのcaveolin-1が互いに接触してimmunological synapseを形成してメモリー抗原に対するT細胞の増殖反応がもたらされることが示された。これらの研究実績をもとに、CD26によって誘導されるcaveolin-1下流のシグナル伝達機構を明らかにする研究を行った。まず網羅的解析を行うため、CD26刺激後のMφ細胞溶解液を2次元電気泳動で展開し、スポット解析を行ったところ、CD26刺激後に変化するタンパクとしてTollipとIRAK-1が同定された。さらに、欠失変異体組換えタンパクを用いた共沈実験により、caveolin-1のscaffolding domainとTollipのC2domainが結合し、TollipのCUE domainが結合し、caveolin-1/Tollip/IRAK-1が複合体を形成するることが判明した。すなわち、CD26刺激によって、ACPのcaveolin-1がリン酸化し、TollipとIRAK-1を解離し、IRAK-1のリン酸化からNF-κBが活性化してCD86の発現増強がもたらされることが明らかとなり、CD26/caveolin-1という新たな免疫活性化機構が見いだされた。これらの成果は、Mot.Cell.Biol.2005;25:7743、及び、Mod Rheumatol.2006;16:3-13に発表した。

CD26 molecule is a 110kDa membrane glycoprotein that plays an important role in the development of CD4 + T cell selection, the enhancement of T cell receptor (TCR) T cell selection, and the proliferation of T cell activity. For example, CD26-positive T cells are very active in the peripheral blood of patients and inflammatory sites such as joints. The soluble CD26 molecule (sCD26) is expressed in vitro in response to antigen-specific T cell proliferation responses, which are essential for DPPIV enzyme activity. sCD26 is expressed in response to antigen-specific T cell proliferation responses. CD28 costimulatory molecules are released in the future, and CD86 is released in the future. In addition, the binding of caveolin-1 to CD26 on APC and its acidification, the induction of CD86 expression on APC, and the binding of caveolin-1 to 82-101 amino acid residues to CD26 DPPIV enzyme activity center are also discussed. CD26 and Caveolin-1 of APC are exposed to T cells and T cell proliferation responses are detected by immunologic synapse formation. This study was conducted in conjunction with the CD26 induction study on caveolin-1 downstream. The analysis of CD26-stimulated Mφ cell lysate was carried out by two-dimensional electrophoresis. The analysis of CD26-stimulated Mφ cell lysate was carried out by two-dimensional electrophoresis. The analysis of CD26-stimulated M φ cell lysate was carried out by two-dimensional electrophoresis. In addition, it was found that the caveolin-1/Tollip/IRAK-1 complex was formed due to the combination of caveolin-1 and Tollip's C2domain and Tollip's CUE domain. CD26 stimulation, ACP caveolin-1 acidification, Tollip and IRAK-1 dissociation, IRAK-1 acidification, NF-κB activation, CD86 production enhancement, CD26/caveolin-1 activation mechanism The results of this study are presented in Mot.Cell.Biol.2005;25:7743; and Mod Rheumatol.2006;16:3-13.

项目成果

CD26 regulates p38 mitogen-activated protein kinase-dependent phosphorylation of integrin bete1, adhesion to extracellular matrix, and tumorigenicity of T-anaplastic large cell lymphoma Karpas 299.

CD26 调节 p38 丝裂原激活蛋白激酶依赖性整合素 bete1 磷酸化、细胞外基质粘附以及 T 间变性大细胞淋巴瘤 Karpas 299 的致瘤性。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Cancer Reseach 65(15)
• 作者: Sato T;Yamochi T;Ohnuma K;et al.
• 通讯作者: et al.

TCR engagement increases hypoxia-inducible factor-1 alpha protein synthesis via rapamycin-sensitive pathway under hypoxic conditions in human peripheral T cells.

在缺氧条件下，TCR 参与可通过雷帕霉素敏感途径增加人外周 T 细胞中缺氧诱导因子 1 α 蛋白的合成。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Journal of Immunology 174(12)
• 作者: Nakamura H;Makino Y;Ohnuma K;et al.
• 通讯作者: et al.

T-cell activation via CD26 and caveolin-1 in rheumatoid synovium.

• DOI: 10.1007/s10165-005-0452-4
• 发表时间: 2006
• 期刊: Modern rheumatology
• 影响因子: 2.2

Regulation of p38 phosphorylation and topoisomerase IIalpha expression in the B-cell lymphoma line Jiyoye by CD26/dipeptidyl peptidase IV is associated with enhanced in vitro and in vivo sensitivity to doxorubicin.

CD26/二肽基肽酶 IV 对 B 细胞淋巴瘤系 Jiyoye 中 p38 磷酸化和拓扑异构酶 IIα 表达的调节与体外和体内对阿霉素敏感性的增强有关。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Cancer Research 65(5)
• 作者: Yamochi T;Yamochi T;Ohnuma K;et al.
• 通讯作者: et al.

CD26 mediates dissociation of Tollip and IRAK-1 from caveolin-1 and induces upregulation of CD86 on antigen-presenting cells

• DOI: 10.1128/mcb.25.17.7743-7757.2005
• 发表时间: 2005-09-01
• 期刊: MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY
• 影响因子: 5.3
• 作者: Ohnuma, K;Yamochi, T;Morimoto, C
• 通讯作者: Morimoto, C