シクロファン及びその誘導体による神経細胞保護効果に関する研究

NMDA受容体の過剰興奮は細胞内に多量のCa^<2+>を流入させることで神経細胞死を誘発し、脳卒中、てんかん、パーキンソン病、アルツハイマー病などの神経疾患に深く関与している。そこで、NMDA受容体を特異的に抑制する化合物を開発することを目的として、cyclophane及びacyclic cyclophaneを合成した。昨年度にXenopus発現系を用いた電気生理学的な実験から、これらの化合物がNMDA受容体に特異的なオープン・チャンネル・プロッカーとして作用することを明らかとした。そこで、ラット海馬初代培養細胞を作製し、興奮性アミノ酸暴露により誘発される神経細胞死に対するacyclic cyclophaneの神経細胞保護効果についてLDH放出を指標に検討した。グルタミン酸またはNMDA暴露による神経細胞死は、TsDCn、DNCnまたはmemantine添加によって顕著に抑制された。また、TsDCn及びDNCnの神経細胞保護効果はmemantineよりも約4倍強かった。次にin vitroにおけるacyclic cyclophaneのNMDA受容体抑制効果について、NMDA投与によって誘発されるマウスの痙攣を指標に観察した。NMDAを腹腔内投与されたマウスの痙攣時間は、memantine(9.2μmol/mouse)及びTsDCn(3.5μmol/mouse)を脳室内に前投与することで有意に短縮され、memantineに比べTsDCnは低濃度で強くNMDA受容体を抑制することが示された。以上の結果から、acycliccyclophaneであるTsDCnは、in vitro及びin vivoの実験系において、NMDA受容体活性を顕著に抑制することが明らかとなり、アルツハイマー病治療薬memantineと比較して神経細胞保護効果は数倍強いことが示された。

NMDA受容体の過剰興奮は細胞内に多量のCa^<2+>を流入させることで神経細胞死を誘発し、脳卒中、てんかん、パーキンソン病、アルツハイマー病などの神経疾患に深く関与している。そこで、NMDA受容体を特異的に抑制する化合物を開発することを目的として、cyclophane及びacyclic cyclophaneを合成した。昨年度にXenopus発現系を用いた電気生理学的な実験から、これらの化合物がNMDA受容体に特異的なオープン・チャンネル・プロッカーとして作用することを明らかとした。そこで、ラット海馬初代培養細胞を作製し、興奮性アミノ酸暴露により誘発される神経細胞死に対するacyclic cyclophaneの神経細胞保護効果についてLDH放出を指標に検討した。グルタミン酸またはNMDA暴露による神経細胞死は、TsDCn、DNCnまたはmemantine添加によって顕著に抑制された。また、TsDCn及びDNCnの神経細胞保護効果はmemantineよりも約4倍強かった。次にin vitroにおけるacyclic cyclophaneのNMDA受容体抑制効果について、NMDA投与によって誘発されるマウスの痙攣を指標に観察した。NMDAを腹腔内投与されたマウスの痙攣時間は、memantine(9.2μmol/mouse)及びTsDCn(3.5μmol/mouse)を脳室内に前投与することで有意に短縮され、memantineに比べTsDCnは低濃度で強くNMDA受容体を抑制することが示された。以上の結果から、acycliccyclophaneであるTsDCnは、in vitro及びin vivoの実験系において、NMDA受容体活性を顕著に抑制することが明らかとなり、アルツハイマー病治療薬memantineと比較して神経細胞保護効果は数倍強いことが示された。