アデノ随伴ウイルスベクター基盤技術開発と脳神経疾患に対する遺伝子細胞療法

基础腺相关病毒载体技术开发及脑神经疾病基因细胞治疗

• 批准号: 20H03788
• 负责人: 岡田 尚巳
• 金额: $ 11.07万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H03788/
• 关键词: 遺伝子細胞治療; 遺伝子細胞療法; 脳神経疾患; 遺伝子治療; AAV

AAVベクターと間葉系細胞MSCを用いた遺伝子細胞治療の実用化推進に向け、ベクター関連基盤技術の開発や間葉系細胞炎症制御機能の解析を推進した。様々な難治性脳神経疾患において分子病態と臨床情報との繋がりが解明され、遺伝子編集や幹細胞を応用した遺伝子細胞治療の可能性が期待されているが、遺伝子送達担体や組織標的技術に関しさらなる技術革新が求められている。我々は、神経筋組織で治療タンパク質を効果的に補充するためのベクター関連技術、MSCを応用した脳虚血再灌流障害に対する炎症制御療法、悪性神経膠腫に対する標的化遺伝子増幅療法を開発してきた。これらをさらに発展させ、脳虚血再灌流障害や悪性神経膠種に対する新規治療法の開発を推進するため、治療遺伝子の送達や細胞プラットフォームに関連する基盤技術の開発と改良が求められる。本研究では、独自のベクターゲノム設計、ベクター製造・精製、幹細胞解析に関する技術を統合し、難治性脳神経疾患に対する遺伝子細胞療法の医療実装に向けた技術革新を推進することを目的とした。組織幹細胞を応用した脳虚血再灌流障害の治療では、細胞投与時に細胞に伴って循環する分泌小胞の機能が重要であり、移植細胞の長期生存は安全性の観点でも不要である。このため、細胞の遺伝子修飾においては染色体挿入は必須ではなく、染色体挿入を伴うレンチウイルスベクターよりも安全性が高いAAVベクターが有用である。次世代のAAVベクターとMSCを用いた遺伝子細胞治療の開発に向け、ベクター関連技術の開発を推進すると同時に、MSCの特徴を解析し炎症制御に重要な機能を検証した。

为了使用AAV载体和间充质细胞MSC促进基因细胞疗法的实际使用，我们促进了与载体相关的基本技术的发展，并分析了间充质细胞炎症控制功能。已经阐明了各种棘手的颅神经疾病中分子病理学与临床信息之间的联系，并且希望使用基因编辑和干细胞进行基因细胞治疗的可能性，但是基因递送载体和组织靶向技术需要进一步的技术创新。我们已经开发了与载体相关的技术，用于有效募集神经肌肉组织中治疗蛋白，使用MSCS进行炎症控制治疗，用于脑缺血 - 再灌注损伤，以及针对恶性肿瘤的靶向基因扩增疗法。为了进一步发展这些，并促进开发用于脑缺血再灌注损伤和恶性神经胶质瘤的新型治疗方法，有必要开发和改善与治疗基因和细胞平台相关的基本技术。这项研究旨在整合独特的矢量基因组设计，矢量制造和纯化以及干细胞分析技术，以促进技术创新，以实施基因细胞治疗，以促进棘手的颅神经疾病。在使用组织干细胞的脑缺血再灌注损伤的治疗时，从安全的角度来看，分泌囊泡在给药时与细胞循环的分泌囊泡的功能是重要的，从安全的角度来看，不需要长期的移植细胞存活。因此，染色体插入对于细胞遗传修饰并不是必需的，并且比涉及染色体插入的慢病毒载体更安全的AAV载体很有用。我们促进了使用下一代AAV矢量和MSC开发与载体相关的技术开发基因细胞疗法的发展，与此同时，我们分析了MSC的特征并验证了它们在炎症控制方面的重要功能。

项目成果

Brain-derived Neurotrophic Factor in the Aqueous Humor of Glaucoma Patients

青光眼患者房水中的脑源性神经营养因子

• DOI: 10.1272/jnms.jnms.2021_88-305
• 发表时间: 2021
• 期刊: Journal of Nippon Medical School
• 影响因子: 1
• 作者: Igarashi Tsutomu;Nakamoto Kenji;Kobayashi Maika;Suzuki Hisaharu;Arima Takeshi;Tobita Yutaro;Takao Kazuhiro;Igarashi Toru;Okuda Takahisa;Okada Takashi;Takahashi Hiroshi
• 通讯作者: Takahashi Hiroshi

遺伝子・細胞治療におけるウイルスベクターの製造技術/品質管理と安全性・品質評価

病毒载体制造技术/基因/细胞治疗的质量控制和安全性/质量评价

• 发表时间: 2022
• 作者: 龍崎貴寛;村上健太郎;加野将之;豊住武司;松本泰典;鎌田敏希;平澤壮一朗;木下和也;佐々木拓馬;松原久裕;岡田尚巳
• 通讯作者: 岡田尚巳

Anti-inflammatory properties of IL-10-expressing multipotent mesenchymal stromal cells for Duchenne muscular dystrophy.

表达 IL-10 的多能间充质基质细胞对杜氏肌营养不良症的抗炎特性。

• 发表时间: 2022
• 作者: Nitahara-Kasahara Y;Kuraoka M;Hayashita-Kinoh H;Takeda S;Okada T.
• 通讯作者: Okada T.

Serum Brain-Derived Neurotrophic Factor in Glaucoma Patients in Japan: An Observational Study

日本青光眼患者血清脑源性神经营养因子：一项观察性研究

• DOI: 10.1272/jnms.jnms.2020_87-605
• 发表时间: 2020
• 期刊: Journal of Nippon Medical School
• 影响因子: 1
• 作者: Tsutomu Igarashi ; Kenji Nakamoto ; Maika Kobayashi ; Hisaharu Suzuki ; Yutaro Tobita ; Toru Igarashi ; Takahisa Okuda ; Takashi Okada ; Hiroshi Takahashi
• 通讯作者: Hiroshi Takahashi

高品質遺伝子治療ベクター製造法の確立に向けた戦略的技術基盤

建立高质量基因治疗载体生产方法的战略技术基础

• 发表时间: 2022
• 作者: Tomoyuki Tanaka;Atsushi Okawa;Hiroyuki Inose;岡田尚巳
• 通讯作者: 岡田尚巳