抗菌活性を有する核酸系抗生物質の創薬志向型全合成研究とその展開

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a)パルミトイルカプラゾールおよび構造欠如アナログの設計と合成カプラザマイシン類(CPZs)は、現在臨床で使用されている抗生物質とは異なり細菌細胞壁合成酵素MraYを阻害することで抗菌活性を示すと考えられている。脂溶性増加に基づく抗菌活性の増大を期待して、CPZsの主要骨格であるカプラゾールにパルミトイル基を導入したパルミトイルカプラゾールの合成を計画した。確立した第一世代カプラゾール合成法に改良を加え、合成に用いる各ユニットを適切に官能基化してそれらを合理的に縮合することで、ウリジンから16行程、総収率10.2%で天然型誘導体パルミトイルカプラゾールを合成した。また、本合成経路を用いて各種トランケートアナログの合成も行った。b)アミノ酸リンカーを用いた効率的な構造単純化誘導体の合成CPZsに特徴的なジアゼパノン骨格はその構築に多段階かつ煩雑な作業を必要とするため、カプラゾールの配座解析を踏まえてより単純な2,5-ジケトピペラジン骨格に置き換える計画を立てた。まずカプラゾール合成鍵中間体をLまたはD-Serと縮合し、続いて側鎖水酸基を足がかりに脂溶性側鎖(パルミトイルあるいは4-フェニルベンゾイル基)を導入後、保護基を除去してジアゼパノン環切断アナログをパラレル合成した。さらに、これを分子内脱水縮合させて望みのジケトピペラジン誘導体を得た。本手法により、様々なアミノ酸および脂溶性カルボン酸を用いて、リンカー部、側鎖部に多様性を持たせた誘導体合成を系統的かつ迅速に行うことが可能となった。c)抗菌活性評価合成した誘導体について、寒天培地希釈法による各種一般病原菌に体する最小発育阻止濃度(MIC)の測定を行った。その結果、パルミトイルカプラゾールは薬剤耐性株(MRSA, VRE)を含むグラム陽性菌に対して幅広い抗菌スペクトルを示すことが明らかとなった。また、ジケトピペラジン誘導体よりもジアゼパノン環切断誘導体の方がより強い抗菌活性を示すことが分かった。