抗菌活性を有する核酸系抗生物質の創薬志向型全合成研究とその展開

以药物发现为导向的具有抗菌活性的核酸抗生素的全合成研发

• 批准号: 06J04278
• 负责人: 平野 慎平
• 金额: $ 0.64万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06J04278/
• 关键词: 全合成; 核酸; 結核; カプラザマイシン; リポシドマイシン; グリコシル化; 抗生物質; MraY

a)パルミトイルカプラゾールおよび構造欠如アナログの設計と合成カプラザマイシン類(CPZs)は、現在臨床で使用されている抗生物質とは異なり細菌細胞壁合成酵素MraYを阻害することで抗菌活性を示すと考えられている。脂溶性増加に基づく抗菌活性の増大を期待して、CPZsの主要骨格であるカプラゾールにパルミトイル基を導入したパルミトイルカプラゾールの合成を計画した。確立した第一世代カプラゾール合成法に改良を加え、合成に用いる各ユニットを適切に官能基化してそれらを合理的に縮合することで、ウリジンから16行程、総収率10.2%で天然型誘導体パルミトイルカプラゾールを合成した。また、本合成経路を用いて各種トランケートアナログの合成も行った。b)アミノ酸リンカーを用いた効率的な構造単純化誘導体の合成CPZsに特徴的なジアゼパノン骨格はその構築に多段階かつ煩雑な作業を必要とするため、カプラゾールの配座解析を踏まえてより単純な2,5-ジケトピペラジン骨格に置き換える計画を立てた。まずカプラゾール合成鍵中間体をLまたはD-Serと縮合し、続いて側鎖水酸基を足がかりに脂溶性側鎖(パルミトイルあるいは4-フェニルベンゾイル基)を導入後、保護基を除去してジアゼパノン環切断アナログをパラレル合成した。さらに、これを分子内脱水縮合させて望みのジケトピペラジン誘導体を得た。本手法により、様々なアミノ酸および脂溶性カルボン酸を用いて、リンカー部、側鎖部に多様性を持たせた誘導体合成を系統的かつ迅速に行うことが可能となった。c)抗菌活性評価合成した誘導体について、寒天培地希釈法による各種一般病原菌に体する最小発育阻止濃度(MIC)の測定を行った。その結果、パルミトイルカプラゾールは薬剤耐性株(MRSA, VRE)を含むグラム陽性菌に対して幅広い抗菌スペクトルを示すことが明らかとなった。また、ジケトピペラジン誘導体よりもジアゼパノン環切断誘導体の方がより強い抗菌活性を示すことが分かった。

a) The design and synthesis of antibiotics (CPZs), which are currently in clinical use, and the inhibition of bacterial cell wall synthase MraY by these antibiotics are examined. The increase of lipid solubility and antibacterial activity of CPZs is expected. The main structure of CPZs is introduced into the synthesis of CPZs It was established that the first generation of synthetic method was improved, the synthesis was used, the functionalization was appropriate, the condensation was reasonable, the synthesis rate was 10.2%, and the natural inducer was synthesized. This synthesis circuit is used to synthesize all kinds of materials. b) The structure of the purified inducer and the synthesis of CPZs characterized by high efficiency are used to construct the multi-stage structure. The analysis of the ligand of the purified inducer is necessary to establish a pure 2,5-stage structure. After introducing the fat-soluble side chain (D-Ser-condensation, 4-amino-acid-group), the protective group is removed and the ring cleavage is completed. In this case, the intramolecular dehydration is expected to induce the formation of a complex molecule. In this method, it is possible to use both saminaric acid and fat-soluble kalgan acid to induce the synthesis of the body system rapidly due to the diversity of the linka part and the side lock part. c) Evaluation of antibacterial activity: Determination of minimum growth inhibition concentration (MIC) for various common pathogens by the method of synthesis and induction The results showed that MRSA, VRE and MRSA were resistant strains, and MRSA, VRE and MRSA were resistant strains. The anti-bacterial activity of the enzyme was demonstrated by the enzyme inhibitor.

项目成果

Total synthesis of (+)-FR-900493 and establishment of its absolute stereochemistry

• DOI: 10.1016/j.tet.2007.01.055
• 发表时间: 2007-03-26
• 期刊: TETRAHEDRON
• 影响因子: 2.1
• 作者: Hirano, Shinpei;Ichikawa, Satoshi;Matsuda, Akira
• 通讯作者: Matsuda, Akira