新規γセレクターゼ活性制御因子の機能解析とアルツハイマー病発症における関与

新型γ-分泌酶活性调节剂的功能分析及其与阿尔茨海默病发病的关系

• 批准号: 06J04454
• 负责人: 水丸 智絵
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06J04454/
• 关键词: APP; Aβ; 細胞内輸送抑制; AID; 細胞内輸送; 糖鎖修飾

1.これまでに我々は、N2a細胞においてAID(タンパク質のパルミトイル化を担う酵素であるDHHCファミリータンパク質の1つであり、DHHC-12に相当する)が、アミロイド前駆体タンパク質(APP)と相互作用し、アルツハイマー病発症に深く関与しているAβの産生を抑制することを明らかにした。前年度までの研究により、AID共発現により細胞内のAPPを含む輸送小胞が著しく減少することから、このAIDによるAPP代謝抑制はAIDがAPPの後期分泌経路への輸送を抑制している結果であることを示した。また、AIDによるAPP代謝抑制がAPPとAIDの結合に依存しないこと、AIDのパルミトイル化酵素活性非依存的であることを明らかにした。さらに、AIDの各種欠失変異体を用いてAPP代謝抑制に必要な部位の検証を行ったが、詳細な部位の同定には至らなかった。しかしながらこの過程において、AIDによるAPP代謝抑制はAIDがAPP自体の後期分泌経路への輸送を抑制することによる結果であるだけでなく、AIDがAPP切断酵素であるADAMおよびBACEに影響を与えている可能性が示唆された。2.上記の結果を受けて、AIDがα-secretaseの1つであるADAM17およびBACEの細胞内局在に影響を与えるかを検証した。その結果、AIDはBACEの細胞膜表面上への輸送を抑制しているが、BACEによるAPP切断量自体には影響を与えていないことを明らかにした。また、AIDがパルミトイル化酵素活性依存的にADAM17の活性を制御している可能性を見出した。ADAM17は増殖因子、受容体、接着分子など数多くの基質を切断することが報告されているにもかかわらずADAM17自身の活性化機構については未だ不明な点が数多く残されていることから、AIDがADAM17の活性制御に関与しているという知見は非常に興味深く、AIDによるAPP代謝抑制機構の更なる解明とともに、今後さらに詳細に解析していく予定である。

1. The interaction between DHHC-12 and APP in N2a cells is deeply related to the inhibition of Aβ production in N2a cells. The results of the previous year's study showed that APP metabolism was inhibited by AID co-expression, and APP transport was inhibited by AID co-expression. APP metabolic inhibition depends on AID binding, and AID binding depends on enzyme activity. All kinds of missing genes are used in APP metabolism inhibition, and the necessary parts are identified and determined. The possibility of inhibition of APP metabolism by AID and inhibition of APP transport by AID in the late secretory pathway is demonstrated. 2. The above results show that AID has the effect of α-secretase on ADAM17 and BACE. As a result, AID inhibits the transport of APP on the surface of BACE cells. The possibility of controlling ADAM17 activity, which depends on AID activity, has been revealed. ADAM17 has a large number of growth factors, receptors, and adhesion molecules, and the substrate is cut off. This report is not available to ADAM17 's own activation mechanism. This report is not available to ADAM17 's own activation mechanism. This report is not available to ADAM 17 's own activation mechanism. This report is not available to ADAM17 's own activation mechanism. In the future, the detailed analysis will be given.

项目成果

Suppression of APP metabolism by DHHC family proteins.

DHHC 家族蛋白抑制 APP 代谢。

• 发表时间: 2007
• 作者: Mizumaru;C.;Kihara;A. and Suzuki;T.
• 通讯作者: T.