小胞体ストレスを起源とする神経変性疾患の治療薬の開発

内质网应激引起的神经退行性疾病治疗药物的开发

• 批准号: 06J07899
• 负责人: 金本 聡自
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Nara Institute of Science and Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06J07899/
• 关键词: 神経変性疾患; 小胞体ストレス; 小胞体分子シャペロン; 神経細胞死

本研究は神経変性疾患の治療薬開発を目指して行った。神経変性疾患の発症原因の一つとして、細胞内で起こる小胞体ストレスが起源となることが報告されている。これは、小胞体ストレスが起こらなければ神経変性疾患の発症を防げる可能性を示唆している。本研究では前年度までに、小胞体ストレスを軽減させる小胞体分子シャペロン・BiPを特異的に発現誘導させる化合物(以下、 BIXと呼ぶ)の同定に成功した。前年度の研究成果から、BIXはBiPプロモーター領域中に存在するERSE配列を介してBiPの発現を誘導していることが分かった。そこで、ERSEを介して転写を調節する転写因子ATF6の機能不全細胞株を用いてBiPの誘導効果を検討した。ATF6ノックダウン細胞に対してBIXを処理したところ、BiP mRNAの発現誘導はなかった。一方、ATF6以外の小胞体ストレスセンサーであるPERKあるいはIRE1ノックアウト細胞ではBIX処理によってBiP mRNAの発現が誘導された。これらの結果から、BIXによるBiPの発現誘導はATF6を介することが示唆された。さらに、in vivoでのBIXの作用効果を検討した。BIXをマウスの脳室内に直接投与すると、vehicle投与群に比べて脳組織におけるBiPの発現量が増加した。続いて、中大脳動脈を永久閉塞させた脳虚血モデルマウスを用いてBIXの薬効を解析した。BIXを予め脳室内に投与しておくと、脳虚血処置後の障害領域が有意に減少した。TUNEL染色やCaspase3の免疫組織化学、CHOPのin situ hybridization解析を行ったところ、BIX投与群マウスの脳では脳虚血後の神経細胞死が有意に減少した。これらの結果から、BIXがin vivoにおいても神経細胞保護効果を持つことが分かった。本研究成果はCell Death and Differentiation誌に掲載された。

This study is aimed at developing therapeutic agents for neurological disorders. The causes of neurodegenerative diseases are reported in this paper. The possibility of preventing the development of neurodegenerative diseases is demonstrated in the following ways: In this study, we successfully identified and identified compounds (hereinafter, BIX) that specifically induce the development of small cell molecules. The research results of the previous year showed that BIX had a strong influence on the development of BiP, and the ERSE alignment in the field of BiP had a strong influence on the development of BiP. To investigate the effects of BiP induction in dysfunctional cell lines mediated by ERSE and the regulation of ATF6 ATF6 gene expression was induced by BIX treatment. The expression of BiP mRNA was induced by BIX treatment in cells other than ATF6. The results of this study are as follows: The effects of BIX in vivo are discussed. BIX is more likely to be found in indoor direct and vehicle delivery than in urban tissue delivery. In the middle of the day, the blood of the patient was removed from the blood. BIX is intended to reduce the harmful areas after treatment of deficiency blood TUNEL staining, Caspase 3 immunohistochemistry, CHOP in situ hybridization analysis, and BIX administration were found to decrease neuronal cell death after hypoxemia. BIX is in vivo and the protective effect of neurons is maintained. The results of this study are published in Cell Death and Differentiation.

项目成果

OASIS,an ER stress transducer,is involved in bone metabolism.-Analysis of OASIS knockout mouse

OASIS是一种内质网应激传感器，参与骨代谢。-OASIS基因敲除小鼠的分析

• 发表时间: 2007
• 作者: Kanemoto S;Murakami T;Kondo S;Yoshinaga K;Wanaka A;Imaizumi K.
• 通讯作者: Imaizumi K.

小胞体ストレスセンサーOASISによるosteocalcinの発現制御機構の解析

内质网应激传感器OASIS分析骨钙素表达调控机制

• 发表时间: 2007
• 作者: 金本 聡自;村上 智彦;近藤 慎一;和中 明生;今泉 和則
• 通讯作者: 今泉 和則

A molecular chaperone inducer protects neurons from ER stress

• DOI: 10.1038/sj.cdd.4402276
• 发表时间: 2008-02-01
• 期刊: CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
• 影响因子: 12.4
• 作者: Kudo, T.;Kanemoto, S.;Takeda, M.
• 通讯作者: Takeda, M.

Molecular mechanisms responsible for aberrant splicing of SERCA1 in myotonic dystrophy type 1

• DOI: 10.1093/hmg/ddm239
• 发表时间: 2007-12-01
• 期刊: HUMAN MOLECULAR GENETICS
• 影响因子: 3.5
• 作者: Hino, Shin-ichiro;Kondo, Shinichi;Imaizumi, Kazunori
• 通讯作者: Imaizumi, Kazunori

BBF2H7, a novel transmembrane bZIP transcription factor, is a new type of ER stress transducer

BBF2H7是一种新型跨膜bZIP转录因子，是一种新型的内质网应激传感器

• 发表时间: 2007
• 期刊: Molecular and Cellular Biology 27(5)
• 作者: Kondo S;Saito A;Hino S-I;Murakami T;Ogata M;Kanemoto S;Nara S;Yamashita A;Yoshinaga K;Hara H;Imaizumi K
• 通讯作者: Imaizumi K