逆行性シグナル伝達における内因性カンナビノイドの分子実体、合成・除去機構の解明

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内因性カンナビノイドはシナプス活動依存的にシナプス後細胞から産生・放出され、それが逆行性シグナルとなってシナプス前終末に存在するカンナビノイド受容体を活性化し、シナプス伝達を短期的および長期的に抑制する。内因性カンナビノイド放出を誘導する機構の一つとしてGq/11タンパク質共役型受容体の活性化がある。これまでに海馬ではグループI代謝型グルタミン酸受容体とM1/M3ムスカリン受容体の活性化によって内因性カンナビノイドが産生・放出されることが明らかになっていた。海馬ではこれらの他にも様々なGq/11タンパク質共役型受容体を発現しているが内因性カンナビノイドシグナリングとの関係については全く明らかでなかった。そこで本年度は内因性カンナビノイド産生を誘導する新規の受容体の検索を行った。電気生理学的手法により培養海馬ニューロンより抑制性シナプス後電流(IPSC)を記録し、様々な受容体アゴニス卜投与によるIPSCの振幅の変化を観察した。その中でprotease-activated receptor 1(PAR1)のアゴニストを投与するとIPSCが大きく抑制されることを見いだした。この変化はpaired-pulse ratioの変化を伴い、さらにカンナビノイド受容体のアンタゴニストで抑えられた。この結果から、PAR1活性化によって内因性カンナビノイドが産生・放出されることが示唆された。PAR1は海馬において神経障害の際に働くことが知られている。内因性カンナビノイドシグナル系も神経障害の際に、神経保護的に働くことが知られている。したがって本研究は神経障害の際にPAR1と内因性カンナビノイドの2つのシグナル経路を結びつける可能性を示唆する。