肺高血圧症の病態生理や分子機序を検討し有効な薬物療法や細胞療法を開発すること

研究肺动脉高压的病理生理学和分子机制，开发有效的药物治疗和细胞治疗。

• 批准号: 06J10462
• 负责人: 佐原 真
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06J10462/
• 关键词: 肺高血圧; K_<ATP>チャネル遮断薬; アポトーシス

MonoGrotalineによる肺高血圧ラットに対し、nicorandilは用量依存的に肺高血圧進展抑止効果を示した。Nicorandilは主にK_<ATP>チャネル開ロ作用により肺細動脈内皮細胞におけるeNOS発現を保持・増強させ、また同内皮細胞に対して抗アポトーシスに作用(Gaspase-3の発現減弱)した。その結果微小肺循環における血栓形成や肺細動脈内皮傷害・中膜肥厚、肺血管周囲の炎症をnicorandilは抑制した。Nicorandilによる抗肺高血圧効果は、既に肺高血圧が高度に進行したラットに対しても確認された。Nicorandilは無血清培地下のHUVECへも抗アポトーシス効果を発揮した。NicorandilはHUVECに対し、生存シグナル因子のAktやERK1/2のリン酸化を誘導し、さらにP13K-Akt経路やERK1/2経路の下流に位置するGSK-3やBad(アポトーシス促進因子)のリン酸化も誘導した。またeNOSやアポトーシス抑制因子のBol-2の発現もそれぞれ増強させ、これらがnicorandilによる抗肺高血圧効果を説明する機序と考えられた。一方、肺高血圧症に対してPDE5阻害薬(vardenafil)とniGorandilの併用療法の効果を検証した実験では、併用療法の著明な抗肺高血圧効果を認めた。併用療法による有害事象は認められなかった。VardenafilはNO-cGMP経路を介する血管拡張・内皮保護効果に加え、肺高血圧下の肺組織におけるVEGF発現を保持・増強させた。肺高血圧症に対して作用機序の異なるこれら2剤の同時使用が相乗的効果をもたらす可能性が示唆された。以上の研究成果は、2007年11月に米国(Orlando)で開催されたAHA年次学術集会でロ述発表された。論文はCirculation誌に投稿されご追加実験を経て現在改訂版を投稿中である。

MonoGrotaline is a dose-dependent inhibitor of pulmonary hypertension. Nicorandil maintains and enhances eNOS expression in pulmonary endothelial cells due to its primary K_<ATP>(2) gene activation, and has an anti-apoptotic effect on endothelial cells (Gaspase-3 expression decreases). As a result, thrombosis of pulmonary microcirculation, injury of pulmonary endothelium, hypertrophy of media, inflammation of pulmonary vessels and inhibition of nicorandil Nicorandil anti-pulmonary hypertension effect, both pulmonary hypertension and high blood pressure Nicorandil is a serum-free HUVEC that develops anti-inflammatory effects. Nicorandil induces the phosphorylation of Akt ERK1/2 in HUVEC response factors, and also induces the phosphorylation of GSK-3 and Bad in the downstream of P13K-Akt pathway and ERK1/2 pathway. The mechanism of expression of Bol-2 in eNOS and the effect of nicotinic acid on pulmonary hypertension were discussed. The results of combination therapy with PDE5 and niGorandil for pulmonary hypertension were identified. And treatment of harmful things such as recognition. Vardenafil increases vascular expansion and endothelial protection through NO-cGMP pathway, and maintains and enhances VEGF expression in lung tissue under pulmonary hypertension. The mechanism of pulmonary hypertension is different, and the effect of simultaneous use of two components is different. These findings were presented at the AHA Annual Symposium in Orlando in November 2007. Paper Circulation for submission

项目成果

Three-vessel Coronary Artery disease Complicated with Congestive Heart Failure in a Highly Aged Patient with Tetralogy of Fallot Having Undergone Palliative Surgeries.

一位接受姑息手术的法洛四联症高龄患者的三支冠状动脉疾病并发充血性心力衰竭。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Internal Medicine 45・20
• 作者: Sahara M;Takahashi T;Morita T;Yao A;Nagashima Y;Hirata Y;Nagai R.
• 通讯作者: Nagai R.

The K_<ATP>-channel Opener, Nicorandil, Attenuates Monocrotaline-induced Endothelial Damage in Pulmonry Vasculature through the Enhanced Expressions of eNOS and Anti-apoptotic Factors via PI3K/Akt and MAPK Pathways

K_<ATP>-通道开放剂尼可地尔通过 PI3K/Akt 和 MAPK 途径增强 eNOS 和抗凋亡因子的表达，从而减轻野百合碱诱导的肺血管内皮损伤

• 发表时间: 2007
• 作者: Sahara M;Takahashi T;Imai Y;Nakajima T;Yao A;Morita T;Hirata Y;Nagai R.;Makoto Sahara;Makoto Sahara;Makoto Sahara
• 通讯作者: Makoto Sahara

A Combination of a Cyclic GMP-specific Phosphodiesterase-5 inhibitor, Vardenafil, and Nicorandil Ameliorates Synergistically Monocrotaline-induced Pulmonary Arterial Hypertensionin Rats

环 GMP 特异性磷酸二酯酶 5 抑制剂伐地那非和尼可地尔的组合可协同改善野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压

• 发表时间: 2008
• 作者: Sahara M;Takahashi T;Imai Y;Nakajima T;Yao A;Morita T;Hirata Y;Nagai R.;Makoto Sahara
• 通讯作者: Makoto Sahara

Nicorandil Attenuates Monocrotaline-induced Puhnonary Arterial Hypertension in Rats: The Promising Therapeutic Potential of a Novel Combination Therapy

尼可地尔减轻野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压：新型联合疗法的治疗潜力

• 发表时间: 2008
• 作者: Sahara M;Takahashi T;Imai Y;Nakajima T;Yao A;Morita T;Hirata Y;Nagai R.;Makoto Sahara;Makoto Sahara
• 通讯作者: Makoto Sahara