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トランスポーター遺伝子の組織特異的発現制御機構の解析

转运蛋白基因组织特异性表达调控机制分析

基本信息

批准号：
06J11081
负责人：
菊地良太
金额：
$ 1.22万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

我々はこれまでに、Organic Anion Transporter 3(OAT3)の腎臓特異的発現はHepatocyte Nuclear Factor 1α/β(HNF1α/β)による転写活性化とDNAメチル化による転写抑制により制御されていることを明らかとした。OAT1及びUrate Transporter1(URAT1)はOAT3と同様に腎臓皮質内近位尿細管に特異的に発現し、それぞれ尿細管における薬物の分泌、尿酸の再吸収に重要な役割を果たしている。本年度はOAT1及びURAT1遺伝子の組織特異的発現制御メカニズムを解析した。ルシフェラーゼアッセイの結果、HNF1α/βはOAT1及びURAT1を転写活性化することが明らかとなった。ゲルシフトアッセイにより、HNF1α/βはhOAT1、hURAT1プロモーター領域と相互作用することが示された。さらにHNF1α-nullマウス腎臓において、mOat1、mUrat1のmRNA発現量が減少していた。これらの結果から、OAT1及びURAT1遺伝子の発現にはHNF1α/βが重要であることが明らかとなった。Bisulfte sequencing法により肝臓・腎臓におけるmOat1遺伝子、mUrat1遺伝子の転写開始点近傍のDNAメチル化状態を解析した結果、両トランスポーターとも肝臓では高メチル化状態であったのに対し、腎臓では低メチル化状態であった。このDNAメチル化プロファイルは腎臓特異的なmOat1、mUrat1の発現分布と一致していた。以上の結果より、OAT1遺伝子及びURAT1遺伝子の組織特異的発現はHNF1α/βによる転写活性化とDNAメチル化による転写抑制により制御されていることが示唆された。初年度の研究成果と併せて考えると、腎臓特異的有機アニオントランスポーター群は共通のメカニズムによる発現制御を受けていることが示唆された。

In response, Organic Anion Transporter 3(OAT3) and Kidney Specific Expression of Hepatocyte Nuclear Factor 1α/β(HNF1α/β) were activated by DNA and inhibited by DNA. OAT1 and Urate Transporter1(URAT1) have the same effects as OAT3 on specific development of proximal urinary tubules in renal cortex, secretion of substances in urinary tubules, and reuptake of uric acid. This year, the tissue-specific development of OAT1 and URAT1 genes was analyzed. The results show that HNF1 α/β is active in OAT1 and URAT1. HNF1α/β and hOAT1 α/β are the two most important domains in the world. The mRNA expression of HNF1 α-null decreased. The result of this is that HNF1 α/β is important for the development of OAT1 and URAT1. Bisulfte sequencing method is used to analyze the DNA transformation status near the start point of the gene, mOat1 gene and mUrat1 gene. The distribution of mOat1 and mUrat1 was consistent. The results showed that tissue-specific expression of OAT1 and URAT1 genes was inhibited by HNF1 α/β gene activation and DNA fusion. The research results of the first year are as follows: (1) The organic compounds of kidney and kidney are common to all kinds of diseases, and (2) The organic compounds of kidney are common to all kinds of diseases.