神経変性疾患の晩発生発症を規定する因子の遺伝的同定とその解析

神经退行性疾病迟发性决定因素的基因鉴定与分析

• 批准号: 06J11603
• 负责人: 殿城 亜矢子
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06J11603/
• 关键词: 神経変性疾患; ショウジョウバエ; 加齢; プロテアソーム; 神経変性; モデル生物; スクリーニング; スクリーング

神経変性疾患は晩発性に発症するが、なぜ神経変性疾患が晩発性に発症し、進行するのか、その理由は明らかではない。これまでに、ショウジョウバエを用いた遺伝学的スクリーニングによって、神経変性を抑制する因子を網羅的に探索する過程で、Rpn11というプロテアソーム構成因子の過剰発現が神経変性の加齢に伴う進行を抑制することを見出してきた。Rpn11が19S複合体の蓋部構成因子であり、その過剰発現が神経変性の進行を抑制したことから、加齢に伴うプロテアソームの活性変化に注目した。生化学的手法を用いて26Sプロテアソームの量及び活性が加齢に伴い低下することを明らかにしていたことから、Rpn11過剰発現系統の生体内におけるプロテアソームの生化学的解析を行ったところ、老齢個体においても生体内の26Sプロテアソームの量及び活性が比較的維持されることが明らかとなった。一方で、遺伝学的にRpn11の発現を低下させると生体内の26Sプロテアソームの量及び活性が低下するとともに、加齢に伴って神経変性が観察された。さらに、Rpn11過剰発現系統では野生型と比較して寿命の延長が見られたことから、プロテアソーム活性の維持が通常の老化プロセスにも影響を及ぼす可能性が示唆された。本研究において、ショウジョウバエを用いた遺伝学的スクリーニングによって得られた神経変性の進行を抑制する因子Rpn11の同定により、老齢個体における生体内の26Sプロテアソーム活性の低下を遺伝学的操作で向上させることによって神経変性の進行を抑制できる可能性を示した。これは加齢に伴う生体内の26Sプロテアソーム活性の低下が、神経変性疾患の晩発性発症や加齢に伴う進行の原因、つまり危険因子の一つであることを強く示唆するものである。本研究の成果はMol Cell Biol.29(4)に掲載された。

God 経 - disorder は 発 sex a rainy night に 発 disease す る が, な ぜ 経 god - disorder が 発 sex a rainy night に 発 し, for す る の か, そ の reason は Ming ら か で は な い. こ れ ま で に, シ ョ ウ ジ ョ ウ バ エ を with い た but 伝 learn ス ク リ ー ニ ン グ に よ っ て, god 経 - sex を inhibit す る factor を snare に explore す で る process, Rpn11 と い う プ ロ テ ア ソ ー ム constitute factor の through turning 発 が 経 god now - sex の plus 齢 に companion to を う inhibit す る こ と を shows し て き た. Rpn11 が 19 s complex の cover department constitute factor で あ り, そ の before turning 発 が 経 god now - property の を inhibit し た こ と か ら, 齢 に with う プ ロ テ ア ソ ー ム の activity - the に attention し た. Biochemical technique を with い て 26 s プ ロ テ ア ソ ー ム の quantity and び active が plus 齢 に with low い す る こ と を Ming ら か に し て い た こ と か ら, Rpn11 turning 発 system now の born in vivo に お け る プ ロ テ ア ソ ー ム の line of biochemistry analytic を っ た と こ ろ, old 齢 individual に お い て も born in vivo の 26 s プ ロ テ ア ソ ー ム の and び The maintenance of the activity が comparison is される とが とが Ming ら となった となった. Party で, but 伝 learn に Rpn11 の 発 now low を さ せ る と born in vivo の 26 s プ ロ テ ア ソ ー ム の low quantity and び active が す る と と も に, 齢 に with っ て 経 god - sex が 観 examine さ れ た. さ ら に, Rpn11 turning 発 system now で は wild-type と compare し て living longer が の see ら れ た こ と か ら, プ ロ テ ア ソ ー ム activity の maintain が の usually aging プ ロ セ ス に も influence を and ぼ が す possibility in stopping さ れ た. This study に お い て, シ ョ ウ ジ ョ ウ バ エ を with い た but 伝 learn ス ク リ ー ニ ン グ に よ っ て have ら れ た 経 god - property の を inhibit す る factor Rpn11 の with fixed に よ り, old 齢 individual に お け る born in vivo の 26 s プ ロ テ ア ソ ー ム active low の を heritage 伝 of operating で upward さ せ る こ と に よ っ て 経 god - sex の を suppression The possibility of making で る る を shows that た た. こ れ は plus 齢 に with う born in vivo の 26 s プ ロ テ ア ソ ー ム active low の が, god 経 - disorder の 発 発 sex disease や plus a rainy night 齢 に の reason of う, つ ま り dangerous 険 factor の つ で あ る こ と を く and shown strong sucking す る も の で あ る. The research results of this study are に Mol Cell Biol.29(4)に published in された.

项目成果

Genetic Evidence Linking Age-Dependent Attenuation of the 26S Proteasome with the Aging Process

• DOI: 10.1128/mcb.01227-08
• 发表时间: 2009-02-15
• 期刊: MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY
• 影响因子: 5.3
• 作者: Tonoki, Ayako;Kuranaga, Erina;Miura, Masayuki
• 通讯作者: Miura, Masayuki

Genetic analysis of proteasome regulator in age-related neurodegeneration

年龄相关神经变性中蛋白酶体调节因子的遗传分析

• 发表时间: 2007
• 作者: Tonoki;A.;Kuranaga;E.;Tomioka;T.;Hamazaki;J.;Murata;S.;Tanaka;K.;Miura;M;殿城 亜矢子
• 通讯作者: 殿城 亜矢子

Genetic Analysis of proteasome regulator in age-onset neurodegeneration

老年性神经变性中蛋白酶体调节因子的遗传分析

• 发表时间: 2007
• 作者: Tonoki;A.;Kuranaga;E.;Tomioka;T.;Hamazaki;J.;Murata;S.;Tanaka;K.;Miura;M;殿城 亜矢子;Daisuke Sugiura;殿城 亜矢子
• 通讯作者: 殿城 亜矢子

Involvement of the 26S proteasome in the age-related neurodegenerative diseases.

26S 蛋白酶体参与与年龄相关的神经退行性疾病。

• 发表时间: 2008
• 作者: Tonoki;A.;Kuranaga;E.;Tomioka;T.;Hamazaki;J.;Murata;S.;Tanaka;K.;Miura;M.
• 通讯作者: M.

Genetic evidence for the involvement of the 26S proteasome in age-related neurodegenerative diseases

26S 蛋白酶体参与与年龄相关的神经退行性疾病的遗传证据

• 发表时间: 2008
• 作者: Tonoki;A.;Kuranaga;E.;Tomioka;T.;Hamazaki;J.;Murata;S.;Tanaka;K.;Miura;M.
• 通讯作者: M.