微生物由来マクロファージ泡沫化阻害剤beauveriolideに関する研究

微生物巨噬细胞发泡抑制剂白僵菌内酯的研究

基本信息

批准号：
06J50901
负责人：
大城太一
金额：
$ 0.64万
依托单位：
Kitasato University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06J50901/
关键词：
動脈硬化脂質代謝ケミカルバイオロジーマクロファージ ACAT

项目摘要

本研究は、マクロファージ(Mφ)泡沫化阻害剤beauveriolide(Mφ内のアシルCoA:コレステロールアシル転移酵素(ACAT)を阻害する)を基盤に研究を進めた。まず本研究で重要なACATアイソザイムに対する阻害の選択性を観察する評価系をACAT1及びACAT2発現CHO細胞を用いて、細胞レベル及び酵素レベルで構築した。BeauveriolideのACATアイソザイムに対する選択性を評価した結果、細胞レベルでは比較的ACAT1を選択的に阻害した。さらに我々の研究グループが発見した微生物由来ACAT阻害剤についても評価した結果、ほとんどのACAT阻害剤がACAT1とACAT2の両アイソザイムを阻害したのに対し、pyripyropene AはACAT2を選択的に阻害した。Pyripyropene Aは、これまで報告されているACAT阻害剤の中で、唯一のACAT2選択的阻害剤であることが明らかとなった。また、これまで未確定だったbeauveriolide IIIのヒドロキシ酸部分の立体を(3S,4S)-3-hydroxy-4-methyloctanoic acidと決定した。さらにこのヒドロキシ酸部分の立体が異なる4種のbeauveriolide III立体異性体のMφ泡沫化阻害活性及びACATアイソザイムに対する選択性を評価した結果、阻害活性発現にはヒドロキシ酸の3Sの立体が重要であることが明らかとなった。さらにコンビケムの手法で合成した300種のbeauveriolide誘導体のACATアイソザイムに対する選択性を評価した結果、ACAT1選択的阻害、 ACAT2選択的阻害、 ACAT1とACAT2の両方を阻害するというさまざまな選択性のプロファイルを示した。

这项研究是基于巨噬细胞（Mφ）泡沫抑制剂beauveriolide（抑制Mφ中的酰基-COA：胆固醇酰基转移酶（ACAT））进行的。首先，使用表达CHO细胞的ACAT1和ACAT2在细胞和酶水平上构建了评估系统，以观察抑制对ACAT同工酶的选择性，这在本研究中很重要。对ACAT同工酶的选择性的评估表明，ACAT1在细胞水平上相对有选择地抑制。此外，我们评估了我们研究组发现的微生物衍生的ACAT抑制剂，发现大多数ACAT抑制剂都抑制了ACAT1和ACAT2同工酶，而吡吡吡此则选择性地抑制了ACAT2。乙吡吡啶A已被证明是先前报道的ACAT抑制剂的唯一ACAT2选择性抑制剂。此外，以前未确定的Beauveriolide III的羟基酸部分的空间尺寸被确定为（3S，4S）-3-羟基-4-甲基氧基酸。此外，评估了具有不同空间尺寸的四个Beauveriolide III立体异构体的抑制活性，评估了羟基酸部分及其对ACAT同工酶的选择性，并且揭示了羟基酸3s的空间维度对于抑制活性的表达很重要。此外，我们评估了使用ACAT同工酶组合方法合成的300个BeauVeriolide衍生物的选择性，并显示了各种选择性谱：ACAT1选择性抑制，ACAT2选择性抑制，并抑制ACAT1和ACAT1和ACAT2。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Selectivity of mictobial ACAT inhibitors toward ACAT isozymes.

微生物 ACAT 抑制剂对 ACAT 同工酶的选择性。

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
J.Antibiot 60(1)
影响因子：
0
作者：
T.Ohshiro;et al.
通讯作者：
et al.

Absolute stereochemistry of fungal beauveriolide ACAT inhibitory activity of four stereoisomers.

四种立体异构体的真菌白僵菌内酯 ACAT 抑制活性的绝对立体化学。

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
J.Org.Chem. 71(20)
影响因子：
0
作者：
T.Ohshiro;et al.
通讯作者：
et al.

Fungal isobisvertinol, a new inhibitor lipid droplet accumulation in mouse macrophages.

真菌异双维黄醇，一种新的小鼠巨噬细胞脂滴积累抑制剂。

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
Org.Lett. 9(3)
影响因子：
0
作者：
N.Koyama;et al.
通讯作者：
et al.

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