Development of molecular targeting therapy using cancer permeabile WOW emulsion by membrane emulfication

通过膜乳化法开发使用癌症渗透性 WOW 乳剂的分子靶向治疗

• 批准号: 18390360
• 负责人: ERIGUCHI Masazumi
• 金额: $ 11.42万
• 依托单位: Showa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18390360/
• 关键词: 膜乳化法; WOWエマルション; 中性子捕捉療法; ボロン化合物; ファルモルビシン; 肝動注化学療法; 膜乳化; 分子標的薬; 癌治療; DDS; エピルビシン; SPG膜; 遺伝子導入

膜乳化法という先駆的なナノテクノロジー技術を応用し、癌血管選択的なインテリジェントデリバリーシステムを開発するための基礎研究を行った。我々が現在までに進めている中性子捕捉療法(BNCT)はボロン原子と熱中性子の核反応により細胞障害を生じる(^<10>B+^1n→^7Li+^4He(α)+2.31MeV)。その反応飛呈は約10μmであり、ボロン原子を腫瘍選択的に集積できれば、周囲の正常組織を傷害せずに癌細胞を選択的に破壊することが出来る。我々は、難治癌のひとつである肝細胞癌に対して中性子捕捉療法を応用すべく、VX-2ウサギ肝腫瘍モデルに対し、ボロンキャリアーとしてWOWエマルジョンを用いることにより癌組織選択的にボロン原子を集積することに成功した。Na_2^<10>B_<12>H_<11>SH(BSH)水溶液とLipiodolのエマルションをシラス多孔質ガラスフィルター(SPG膜)を通しボロン封入WOWエマルションを作製した。このエマルションをVX-2ウサギ肝腫瘍モデルに対して固有肝動脈より投与し、ICP-Masspectroscopy腫瘍組織および正常肝組織におけるボロン濃度を測定し、さらに組織学的検討を行った。ボロン封入WOWエマルションを肝動注1, 3, 7日後の腫瘍組織におけるボロン濃度はそれぞれ141ppm、61ppm、28ppmであり対照群のボロンLipiodol混和液の肝動注1, 3, 7日後の腫瘍組織におけるボロン濃度はそれぞれ58ppm、24ppm、9ppmであった。 組織学的にWOWエマルション投与群では腫瘍組織においてLipiodol混和液よりのサイズの小さい均一な脂肪滴を認めた。さらに、電顕像においてWOWエマルション投与群では腫瘍細胞内にWOWエマルションの取り込み像を認めた。以上の結果より、肝臓癌において癌選択的にボロン原子を集積させるにはWOWエマルションがより優れている事がわかり、中性子捕捉療法におけるボロンキャリアーとして応用が可能である。原発性肝癌の治療においては肝切除が行える症例は約30%と少なく、術前・後に施行される肝動注化学療法では抗癌剤とリピオドールを混和して注入するが、この手法では抗癌剤は容易にリピオドールと分離し腫瘍内に貯留していない現状であり、標準治療の確立が急務である。我々は2段階膜乳化法というWOWエマルションのサイズをマイクロ~ナノオーダーまで個別のサイジング可能な最新の手法を用いて、臨床応用を目指しGLPレベルのエピルビシン封入WOWエマルションを作製し前臨床試験を施行中である。南九州に存在するシラスを用いて熱および酸処理することによりシラス多孔質ガラスフィルター(SPG膜)を開発した。このSPG膜を用いて、エピルビシン封入WOWエマルションを作製した。我々が作製したWOWエマルションは約70μmに均一なサイジングができており現在までに約10ヶ月間安定性を確認している。このエピルビシン封入WOWエマルションをウサギVX-2肝腫瘍モデルに肝動注した場合に著明な腫瘍増殖抑制効果を認めた。HE染色・脂肪染色により腫瘍組織におけるリピオドールの沈着を認め、電子顕微鏡像において腫瘍細胞内にWOWエマルションの集積像を認めることもできた。腫瘍細胞へのエピルビシンの集積はWOWエマルションを用いて増加しEndocytosisの機序も考えられる。このWOWエマルションを用いての肝臓癌に対する標準治療への応用が期待できる。

Basic research on membrane emulsification and development of advanced technologies for cancer vessel selection BNCT (Atomic Neutralization Therapy) is a method of inducing cellular damage (^<10>B+^1n→^7Li+^4He(α)+2.31MeV). The anti-tumor effect is about 10μm, and the concentration of tumor cells and normal tissues is about 10 μ m. We have successfully used VX-2 in the treatment of hepatocellular carcinoma, which is difficult to treat. Na_2^<10>B<12>_<11>SH(BSH) aqueous solution and Lipiodol solution were prepared by encapsulating WOW solution in porous materials (SPG film). The concentration of the toxin in the liver tissue was determined by ICP-microscopy and histological analysis. The concentration of oestrogen in the tumor tissue after 1, 3, and 7 days of intrahepatic injection of oestrogen into the liver was 141ppm, 61ppm, and 28ppm. The concentration of oestrogen in the tumor tissue after 1, 3, and 7 days of intrahepatic injection of the oestrogen Lipiodol mixture of the control group was 58ppm, 24ppm, and 9ppm. Histological examination of the tissue and the lipid mixture In addition to the above, the electric image is also used to identify the WOW The above results show that the concentration of atoms in liver cancer can be reduced by WOW, and the effect of sub-capture therapy can be reduced by WOW. Treatment of primary liver cancer: about 30% of cases treated with hepatectomy, pre-and post-chemotherapy, anti-cancer agents mixed, anti-cancer agents easily isolated, stored in the tumor, current status, standard treatment established urgently We are currently conducting a clinical trial of the 2-stage membrane emulsification method, which is based on the latest techniques available for individual applications and GLP guidelines. South Kyushu has a porous structure with heat and acid treatment. The SPG film is encapsulated in WOW film. The stability of WOW was confirmed about 70μm. In the case of the injection of WOW, the growth inhibition effect of VX-2 was clearly identified. HE staining, fat staining, tissue deposition, electron microscopy, tissue aggregation The accumulation of tumor cells and Endocytosis in vivo may be enhanced by WOW. This WOW is expected to be used in response to standard treatments for liver cancer.

项目成果

Application of drug delivery system to boron neutron capture therapy for cancer

• DOI: 10.1517/17425247.5.4.427
• 发表时间: 2008-04
• 期刊: Expert Opinion on Drug Delivery
• 影响因子: 6.6
• 作者: H. Yanagië;A. Ogata;H. Sugiyama;M. Eriguchi;Shinichi Takamoto;Hiroyuki Takahashi

Application of Epirubicin Entrapped WOW Emulsion by Double Emulcification Technique to Arterial-Injection-Chemotherapy for Hepatocellular Carcinoma

表柔比星包埋WOW乳双重乳化技术在肝细胞癌动脉注射化疗中的应用

• 发表时间: 2008
• 作者: H. Yanagie;S. Higashi;I. Ikushima;T. Terao;Y. Morishita;R. Nishimura;M. Nagata;T. Nagasaki;K. Kakimi;T. Imagawa;T. Nakashima;K. Arimori;M. Eriguchi;& S. Takamoto
• 通讯作者: & S. Takamoto

癌治療の最前線 : PtおよびB含有抗癌剤の開発と評価

癌症治疗最前沿：含Pt、B抗癌药物的开发与评价

• 发表时间: 2008
• 作者: Yanagie H;et al;柳衛宏宣
• 通讯作者: 柳衛宏宣

Production of Polyoxoboronate as Novel Boron Compound

新型硼化合物多硼酸的生产

• 发表时间: 2006
• 期刊: Proceedings of ICNCT-12
• 作者: H.Yanagie;M.Eriguchi;et al.;H.Yanagie et al.
• 通讯作者: H.Yanagie et al.

Evaluation of Neutron Dosimetry on Pancreatic Cancer Phantom Model for Application of Intraoperative Boron Neutron-Capture Therapy

术中硼中子俘获疗法应用的胰腺癌体模模型中子剂量测定评价

• 发表时间: 2007
• 期刊: Biomedicine ＆ Pharmacotherapy (In press)
• 作者: H. Yanagie;M. Eriguchi;et. al.;H.Yanagie et al.
• 通讯作者: H.Yanagie et al.