終止コドンを欠失したmRNAの特異的分解に関与するヒト遺伝子群の網羅的検索と解析

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終止コドンを欠失した異常なメッセンジャーRNA(mRNA)であるノンストップmRNAの哺乳動物細胞における細胞内運命について調べた。その結果,ノンストップmRNAの翻訳が強く抑制されていることを見出した。さらに,翻訳反応のいずれの段階でノンストップmRNAの翻訳反応が阻害されているかを解析した結果,翻訳開始反応は起きているが,翻訳開始反応後にノンストップmRNAの翻訳が抑制されていることを見出した。次に,ノンストップmRNAの翻訳の伸長反応が阻害されているか否かについてin vitro run-off assay系で調べた結果,翻訳伸長反応の阻害が検出され,伸長反応の阻害が翻訳抑制の原因であると分かった。さらに,ノンストップmRNAのポリA尾部にリボソームが停滞していることを見出した。この結果は,ポリAでのリボソームの停滞が翻訳抑制の引き金となっていることを示唆している。以上の結果から,ノンストップmRNAの3'側ポリ(A)中でのリボソームの停止が翻訳停止の引き金となり,未同定のフィードバック機構で上流のリボソームの脱離が促進されているというモデルを提唱した。さらに,翻訳抑制のメカニズムを詳細に調べた。その結果,ポリAを翻訳してリジンアミノ酸が連続して翻訳産生されるとリボソーム上の翻訳が強く抑制されることを見出した。この翻訳抑制は,アルギニンでも起きたことから,リジンやアルギニンといった塩基性アミノ酸が連続すると翻訳が抑制される機構を細胞が有していることが分かった。