胆汁酸誘導体のビタミンD受容体アゴニスト活性の構造生物学的解析

胆汁酸衍生物维生素D受体激动剂活性的结构生物学分析

• 批准号: 18790085
• 负责人: 増野 弘幸
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790085/
• 关键词: 核内受容体; ビタミンD; X線結晶解析; 胆汁酸; X線構造解析

医薬品として実用化されているビタミンD受容体(VDR)アコニストはすべて天然リガンドである1,25(OH)_2D_3の誘導体である.私は弱いながらもVDRアゴニストとなるリトコール酸(LCA)に注目し,VDRのLCA認識メカニズムの解明とLCAをリードとした新規VDRリガンドの開発を目的として,(1)新規LCA誘導体の合成によるLCAのVDRに対する構造活性相関(2)X線結晶解析によるVDR-LCA複合体構造の解明の研究を行った.今年度は新たに3-ベンジル体,3-トリフルオロアセチル体の合成を行なうとともに,これまでに合成した化合物についてルシフェラーゼレポーターアッセイによる活性の評価を行った.24-homo,24-dihomo LCAはいずれも活性の上昇は見られなかった.また新たに合成した化合物については3-アシル体,3-メチルカーボネートについては活性の上昇は見られなかったが,3-メタンスルホニル体については3-アセチルLCAに比較して約10倍の活性上昇が見られた.結晶構造解析については今年度はこれまでに知られている最も活性の高いLCA propionateについて結晶化と構造の解析を行った.その結果以下のようにVDRとLCAの結合様式を明らかにした.LCA誘導体-VDR複合体の構造はいずれも,タンパクはこれまでに知られている核内受容体活性型と同一の構造であった.LCA誘導体はいずれも天然リガンドと共通のリガンド結合ポケットに結合している.VDRへの結合様式はいずれも共通であり,カルボキシル基がS273,Y143と直接水素結合し,3位の水酸基およびケト基はH301およびH393と水を介して水素結合している.カルボキシル基はS237およびR270とも水を介して水素結合している.これらの水素結合に関与する残基は1,25(OH)_2D_3との複合体と共通であった.

The receptor (VDR) is the inducer of 1,25(OH)_2D_3. In this paper, we focus on the structural analysis of VDR-LCA complexes in the field of X-ray crystallographic analysis. This year, the synthesis of new 3-homo, 3-dihomo LCA compounds was carried out, and the activity of the synthesized compounds was evaluated. 24-homo,24-dihomo LCA was increased. The activity of the new synthesized compounds increased by about 10 times compared with 3-hydroxy LCA. Crystallization and structural analysis is the most active method for determining the crystallization and structural analysis. The structure of the LCA inducer-VDR complex is different from that of the LCA inducer-VDR complex. The structure of the LCA inducer-VDR complex is different from that of the LCA inducer-VDR complex. The structure of the LCA inducer-VDR complex is different from that of the LCA inducer. Y143 and direct water binding, 3-position water acid base H301 and H393 and water medium water binding. R270 and S237 are the basic elements of water. The complex of residues 1,25(OH)_2D_3 and 1,25(OH)_2D_3 is common.

项目成果

ビタミンD受容体-リトコール酸誘導体複合体の結晶構造解析

维生素D受体-石胆酸衍生物复合物的晶体结构分析

• 发表时间: 2006
• 期刊: ビタミン 80巻11号
• 作者: 石澤通康;増野弘幸;他;増野弘幸
• 通讯作者: 増野弘幸

Crystal Structure of Vitamin D receptor in complex with Lithocholic acid

维生素 D 受体与石胆酸复合物的晶体结构

• 发表时间: 2006
• 期刊: 生物物理 46巻S2号
• 作者: 石澤通康;増野弘幸;他;増野弘幸;増野弘幸
• 通讯作者: 増野弘幸

リトコール酸を基盤としたビタミンD受容体リガンドの創製

基于石胆酸的维生素 D 受体配体的创建

• 发表时间: 2008
• 作者: 高久創;増野弘幸;他
• 通讯作者: 他

Lithocholic acid derivatives act as selective vitamin D receptor modulators without inducing hypercalcemia

• DOI: 10.1194/jlr.m700293-jlr200
• 发表时间: 2008-04-01
• 期刊: JOURNAL OF LIPID RESEARCH
• 影响因子: 6.5
• 作者: Ishizawa, Michiyasu;Matsunawa, Manabu;Makishima, Makoto
• 通讯作者: Makishima, Makoto