タクロリムス代謝物プロファイルに着目した肝移植後の拒絶反応回避に関する研究

以他克莫司代谢谱为中心的避免肝移植术后排斥反应的研究

• 批准号: 18790116
• 负责人: 下村 昌寛
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790116/
• 关键词: 免疫抑制剤; 代謝酵素; 生体部分肝移植; タクロリムス; 遺伝子多型

生体部分肝移植後の術後管理はカルシニューリン阻害薬タクロリムスを中心とした免疫抑制療法が必須とされている。タクロリムスはヒトでは主にCYP3A4によって代謝されるが、これまでタクロリムスの代謝物に関する研究はほとんど行われてこなかった。しかし申請者らは、全血中及び胆汁中に免疫抑制活性を有するM-II(31-O脱メチル体)が高濃度に存在し、タクロリムス代謝特性が変化している症例を経験した。しかし、肝臓に発現する代謝酵素やトランスポータなど、タクロリムス体内動態に関与する分子の発現量がタクロリムス代謝動態に及ぼす影響は明らかになっていない。そこで本研究では、CYP3Aサブファミリー(CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7)によるタクロリムス代謝の速度論的解析を行った。さらに、術後早期の血液検体中のタクロリムス未変化体並びに代謝物濃度を測定し、術時臓器検体中のCYP3A4、CYP3A5及びMDR1 mRNA発現量との相関解析を行った。CYP3A4及びCYP3A5によるM-I生成は時間依存的に増大したのに対し、CYP3A7よるタクロリムス代謝はみられなかった。また、CYP3A4及びCYP3A5によるM-II生成はM-I生成に比して少量であった。CYP3A4及びCYP3A5によるタクロリムス13-O脱メチル化の固有クリアランスは4.5及び3.3μL/min/pmol P450であり、CYP3A5はCYP3A4と類似のタクロリムス代謝活性を有することが確認された。次に、術後早期の生体肝移植患者の全血検体中タクロリムス代謝物濃度を測定したところ、M-Iのみが検出されM-IIは存在しなかった。また、肝CYP3A4、CYP3A5、MDR1 mRNA発現量と全血中M-I/タクロリムス濃度比との相関を解析したところ、CYP3A5発現量と正の相関を示すのに対し、CYP3A4及びMDR1発現量とは相関を示さなかった。一方、小腸CYP3A4、CYP3A5及びMDR1 mRNA発現量と全血中M-I/タクロリムス濃度比とは相関を示さなかった。以上の結果より、生体部分肝移植患者において術後早期における血中タクロリムス主代謝物はM-Iであり、タクロリムスの代謝は肝CYP3A5発現量の個体差の影響を受けることが示唆された。

Born body parts after liver transplantation postoperative management は の カ ル シ ニ ュ ー リ ン resistance against 薬 タ ク ロ リ ム ス を center と し が た immunosuppressive therapy must と さ れ て い る. タ ク ロ リ ム ス は ヒ ト で は main に CYP3A4 に よ っ て metabolic さ れ る が, こ れ ま で タ ク ロ リ ム ス の metabolites に masato す る research は ほ と ん ど line わ れ て こ な か っ た. し か ら し applicants は び に in bile, whole blood and immune inhibitory activity を have す る M - II (31 - O off メ チ ル) が high-concentration に し, タ ク ロ リ ム ス metabolic features が variations change し て い る cases を 経 験 し た. し か し routine, liver に 発 now す る metabolic enzyme や ト ラ ン ス ポ ー タ な ど, タ ク ロ リ ム ス body dynamic に masato and す る molecular の 発 now quantity が タ ク ロ リ ム ス metabolic dynamic に and ぼ す influence は Ming ら か に な っ て い な い. そ こ で this study で は and CYP3A サ ブ フ ァ ミ リ ー (of CYP3A4, CYP3A5 and CYP3A7) に よ る タ ク ロ リ ム の ス metabolism speed theory of analytic line を っ た. さ ら に, early postoperative の 検 blood in the body の タ ク ロ リ ム ス - body and not び に metabolites concentration determination を し, when the viscera 検 body in の CYP3A4, CYP3A5 and び MDR1 mRNA 発 now quantity と の line phase analytical を masato っ た. CYP3A4 and び CYP3A5 に よ る M - I generate は time dependent に raised large し た の に し, seaborne CYP3A7 よ る タ ク ロ リ ム ス metabolic は み ら れ な か っ た. Youdaoplaceholder0, CYP3A4 and びCYP3A5によるM-II is produced M-I is produced に in smaller amounts than て て であった. CYP3A4 and び CYP3A5 に よ る タ ク ロ リ ム ス 13 - O off メ チ inherent ク ル change の リ ア ラ ン ス は and び mu 3.3 L/min / 4.5 pmol P450 で あ り, CYP3A5 は CYP3A4 と similar の タ ク ロ リ ム ス metabolic activity を す る こ と が confirm さ れ た. に, early postoperative の の raw body liver transplantation patients in whole blood 検 body タ ク ロ リ ム ス metabolites concentration determination を し た と こ ろ, M -i の み が 検 out さ れ M - II は exist し な か っ た. ま た, liver CYP3A4, CYP3A5 and MDR1 mRNA 発 now quantity と whole blood in the M - I / タ ク ロ リ ム ス concentration than と の phase masato を parsing し た と こ ろ, CYP3A5 と 発 now quantity is の phase masato を shown す の に し, CYP3A4 and seaborne び MDR1 発 now quantity と は phase masato を shown さ な か っ た. The occurrence amounts of CYP3A4, CYP3A5 and びMDR1 mRNA in the small intestine と the concentration of M-I/タ <s:1> ロリムス in the whole blood is related to と さな and を, indicating さな った った った. の above results よ り, body part liver transplantation patients に お い て early postoperative に お け る blood タ ク ロ リ ム ス main metabolites は M -i で あ り, タ ク ロ リ ム ス の は liver metabolism CYP3A5 発 amount is の individual difference の を by け る こ と が in stopping さ れ た.

项目成果

Required Transient Dose Escalation of Tacrolimus in Living-Donor Liver Transplant Recipients with High Concentrations of a Minor Metabolite M-II in Bile

胆汁中微量代谢物 M-II 浓度较高的活体肝移植受者中他克莫司所需的瞬时剂量递增

• 发表时间: 2008
• 期刊: Drug Metabolism and Pharmacokintics (印刷中)
• 作者: Shimomura Masahiro;et. al.
• 通讯作者: et. al.

抗不整脈薬プロカインアミドの臓器指向性規定因子としてのOCTの関与

OCT 参与作为决定抗心律失常药物普鲁卡因酰胺的器官向性的因素

• 发表时间: 2007
• 作者: 下村 昌寛;等
• 通讯作者: 等

血中濃度コントロールが困難であった生体部分肝移植症例における胆汁中タクロリムス代謝物測定の有用性

测量胆汁中他克莫司代谢物在难以控制血药浓度的活体部分肝移植病例中的作用

• 发表时间: 2007
• 作者: 下村 昌寛;等
• 通讯作者: 等

Free Full Text Temporal decline in sirolimus elimination immediately after pancreatic islet transplantation.

免费全文 胰岛移植后西罗莫司消除立即下降。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Drug Metabolism and Pharmacokinetics 21・6
• 作者: Sato E;等
• 通讯作者: 等

Procainamide and N-acetylprocainamide are superior substrates for hepatic organic cation transporter OCT1 rather than renal OCT2

普鲁卡因酰胺和 N-乙酰基普鲁卡因酰胺是肝脏有机阳离子转运蛋白 OCT1 而非肾脏 OCT2 的优质底物

• 发表时间: 2007
• 作者: Shimomura Masahiro;et. al.
• 通讯作者: et. al.