タクロリムス代謝物プロファイルに着目した肝移植後の拒絶反応回避に関する研究

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生体部分肝移植後の術後管理はカルシニューリン阻害薬タクロリムスを中心とした免疫抑制療法が必須とされている。タクロリムスはヒトでは主にCYP3A4によって代謝されるが、これまでタクロリムスの代謝物に関する研究はほとんど行われてこなかった。しかし申請者らは、全血中及び胆汁中に免疫抑制活性を有するM-II(31-O脱メチル体)が高濃度に存在し、タクロリムス代謝特性が変化している症例を経験した。しかし、肝臓に発現する代謝酵素やトランスポータなど、タクロリムス体内動態に関与する分子の発現量がタクロリムス代謝動態に及ぼす影響は明らかになっていない。そこで本研究では、CYP3Aサブファミリー(CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7)によるタクロリムス代謝の速度論的解析を行った。さらに、術後早期の血液検体中のタクロリムス未変化体並びに代謝物濃度を測定し、術時臓器検体中のCYP3A4、CYP3A5及びMDR1 mRNA発現量との相関解析を行った。CYP3A4及びCYP3A5によるM-I生成は時間依存的に増大したのに対し、CYP3A7よるタクロリムス代謝はみられなかった。また、CYP3A4及びCYP3A5によるM-II生成はM-I生成に比して少量であった。CYP3A4及びCYP3A5によるタクロリムス13-O脱メチル化の固有クリアランスは4.5及び3.3μL/min/pmol P450であり、CYP3A5はCYP3A4と類似のタクロリムス代謝活性を有することが確認された。次に、術後早期の生体肝移植患者の全血検体中タクロリムス代謝物濃度を測定したところ、M-Iのみが検出されM-IIは存在しなかった。また、肝CYP3A4、CYP3A5、MDR1 mRNA発現量と全血中M-I/タクロリムス濃度比との相関を解析したところ、CYP3A5発現量と正の相関を示すのに対し、CYP3A4及びMDR1発現量とは相関を示さなかった。一方、小腸CYP3A4、CYP3A5及びMDR1 mRNA発現量と全血中M-I/タクロリムス濃度比とは相関を示さなかった。以上の結果より、生体部分肝移植患者において術後早期における血中タクロリムス主代謝物はM-Iであり、タクロリムスの代謝は肝CYP3A5発現量の個体差の影響を受けることが示唆された。