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胃腸管間質腫瘍における血管新生と新しい分子標的治療への応用

胃肠道间质瘤的血管生成及其在新型分子靶向治疗中的应用

基本信息

批准号：
18790248
负责人：
山元英崇
金额：
$ 1.98万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790248/
关键词：
胃腸管間質腫瘍血管新生 c-kit 血管内皮増殖因子分子標的治療

项目摘要

胃腸管間質腫瘍(gastrointestinal stromal tumor;以下GIST)は消化管に発生する間葉系腫瘍であり、その発生にはc-kit遺伝子変異が重要な役割を果たしている。c-kit遺伝子の機能獲得性変異により、c-kit蛋白が活性化されている。c-kitを阻害する分子標的治療薬が臨床応用されているが、c-kitととも血管内皮増殖因子(VEGFR)を阻害し、血管新生阻害効果を持つ分子標的治療も臨床応用が始まりつつある。これまでの研究であきらかとなったのは、(1)GISTにおいてmicrovessel density(MVD)高値は、腫瘍サイズ、組織学的グレード、VEGF発現と有意に相関する。(2)MVD高値、VEGF高発現例はそれぞれ有意に予後不良である。(3)c-kit遺伝子野生型GISTのほうが、同遺伝子変異型より有意にVEGF発現高値である。さらにGISTの発生・進展に関する分子を明らかにするために、22番染色体上に存在するhSNF5/INI1遺伝子異常を解析したところ、高頻度に同遺伝子のLOH, mRNAおよび蛋白発現低下を認めた。これらの変化は低グレードから高グレード(悪性)までの様々な段階のGISTに認められた。上記の結果より、GISTの発生にはc-kit遺伝子に加え、hSNF5/INI1遺伝子異常も重要であり、VEGF発現は血管新生に重要な役割を果たし、GISTの悪性化に関与していることが示唆された。

Gastrointestinal stromal tumor (GIST) is an important part of the development of gastrointestinal stromal tumor. c-kit protein has different function acquisition, and c-kit protein is activated. c-kit and vascular endothelial growth factor (VEGFR) inhibitors, angiogenesis inhibitors and molecular target therapies have been used in clinical trials. These findings include: (1)GIST microvessel density(MVD), tumor tissue, histological changes, and VEGF expression. (2) High MVD and high VEGF levels were found in cases with intentional and subsequent adverse effects. (3)c-kit gene wild-type GIST gene mutation, homologous gene mutation, intentional VEGF expression high value. Analysis of molecular abnormalities related to the development and progression of GIST and the presence of hSNF5/INI gene on chromosome 22 This is a change from low to high, and from low to high. The above results show that the development of GIST is related to the increase of c-kit gene expression, the abnormality of hSNF5/INI gene expression is important, the development of VEGF is important for angiogenesis, and the development of GIST is related to the increase of hSNF5/INI gene expression.