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Genomic and epigenomic histone alterations and role for osteogenic differentiation in bone tumors

基因组和表观基因组组蛋白改变及其在骨肿瘤成骨分化中的作用

基本信息

批准号：
22K06941
负责人：
山元英崇
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Okayama University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

骨巨細胞腫(Giant cell tumor of bone; GCTB)は単核腫瘍細胞と破骨型多核巨細胞からなり、RANKL-RANKシグナルにより、破骨型多核巨細胞が活性化され、骨吸収・破壊を引き起こすと考えられている。ほとんど(95%)のGCTB症例において、単核腫瘍細胞はヒストンH3F3A遺伝子変異(特にH3.3G34W)を有する。通常のGCTBでは骨形成は見られないが、治療としてRANKL阻害薬デノスマブを投与したGCTBの組織検体では骨分化が亢進していることが知られている。我々は、GCTBの腫瘍細胞は潜在的に骨芽細胞分化能を有しつつも分化が抑制された状態にあり、それにはH3F3A変異、ヒストン修飾や腫瘍微小環境が関与しているのではないかと仮説を立てた。また、GCTBと組織学的に類似し、ヒストンH3F3B遺伝子変異を有する軟骨芽細胞腫(chondroblastoma; CB)も同様のメカニズムで、骨・軟骨分化が制御されているのではないかと仮説を立てた。本研究ではまず、GCTBやCBにおいて、骨・軟骨細胞系の分化マーカーを免疫組織化学にて検討した。GCTBではSATB2, RUNX2といった骨芽細胞分化の初期段階から関与する転写因子の高発現が見られた。CBでは軟骨細胞の転写因子であるSOX9に加え、SATB2とRUNX2も高発現していた。このことから、GCTBとCBはそれぞれ骨、軟骨分化の比較的早期の段階までは進行しているが、後期の分化・成熟が抑制されている可能性が疑われた。この結果をもとに、いくつかの骨転写因子のエピゲノム異常を検討するため、bisulphate sequenceを行ったところ、遺伝子Xにおいて、プロモーター領域のメチル化と蛋白質発現の低下が確認された。

Giant cell tumor of bone (GCTB) can be defined as a mononuclear tumor cell or an osteoclast-type multinucleated giant cell, or as a RANKL-RANK tumor. Osteoclast-type multinucleated giant cells are activated and bone suction and fragmentation occur. In 95% of cases of GCTB, there was an increase in the number of H3F3A gene variants (especially H3.3G34W) in single nuclear tumor cells. Usually GCTB bone formation is observed in response to treatment by RANKL inhibitor and GCTB tissue model hyperdifferentiation. GCTB tumor cells have the potential to differentiate into osteoblast cells, which can be inhibited by H3F3A and modified by tumor microenvironment. In addition, GCTB and histologic similarities, differences in H3F3B gene expression, chondroblastoma (CB), and bone and cartilage differentiation are also discussed. The present study is an immunohistochemical study of the differentiation of bone and cartilage cell lines. GCTB is associated with the early stages of bone bud differentiation and high expression of transcription factors in SATB2 and RUNX2. CB is a chondrocyte transcription factor, SOX9 is a factor, SATB2 is a factor, RUNX2 is a factor. It is doubtful whether GCTB and CB can inhibit the differentiation of bone and cartilage in the early stage and in the late stage. The results of this study confirm that there is a decrease in protein production in the domain of bisulphate sequence.